Grüner Tee Unterdrückt Das Altern Des Gehirns

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8401650/

Zusammenfassung

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von grünem Tee wirksam ist, um das Risiko von Demenz zu reduzieren. Die wichtigste Komponente von grünem Tee ist Epigallocatechin-Gallat (EGCG). Sowohl EGCG als auch Epigallocatechin (EGC) wurde vorgeschlagen, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren, um das Gehirnparenchym zu erreichen, aber ES wurde festgestellt, dass EGCG bei der Förderung der neuronalen Differenzierung wirksamer ist als EGC. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Produkte der EGCG-Zersetzung durch die Darmmikrobiota die Differenzierung von Nervenzellen fördern und dass sowohl EGCG als auch seine Abbauprodukte mit einer Zeitverzögerung auf Nervenzellen wirken. Auf der anderen Seite haben die freien Aminosäuren Theanin und Arginin, die in grünem Tee enthalten sind, stressreduzierende Wirkungen. Während Langzeitstress das Altern des Gehirns beschleunigt, unterdrücken Theanin und Arginin das Altern des Gehirns aufgrund ihrer Anti-Stress-Wirkung. Da diesem Effekt durch EGCG und Koffein entgegengewirkt wird, sind die Verhältnisse zwischen diesen grünen Tee-Komponenten für die Anti-Stress-Wirkung wichtig. In dieser Rezension beschreiben wir, wie grüner Tee das Altern des Gehirns durch die Aktivierung von Nervenzellen sowohl durch EGCG als auch durch seine Abbauprodukte und die durch Theanin und Arginin erzielten Stressreduktionen unterdrückt.

Schlüsselwörter: Arginin, Gehirnalterung, Katechin, Epigallocatechin-Gallat, grüner Tee, Stressabbau, Theanin

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1. Einführung

Da die alternde Bevölkerung weltweit wächst, ist die Prävention des Alterns des Gehirns ein universelles Problem. Insbesondere in Japan steigt die Zahl der älteren Menschen schnell an, mit dem höchsten Prozentsatz älterer Menschen der Welt. Laut Daten, die 2012 von einer Forschungsgruppe des japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales gesammelt wurden, leiden über 70% der Frauen im Alter von 95 Jahren und älter an Demenz. In ähnlicher Weise leiden über 50% der Männer im Alter von 95 Jahren und älter an Demenz. Neben genetischen Faktoren wird Demenz stark von der Alterung des Gehirns, Umweltfaktoren und lebensstilbezogenen Faktoren beeinflusst. Es wird angenommen, dass die Verbesserung dieser Aspekte und die Abschwächung altersbedingter Veränderungen dazu beitragen, das Auftreten von Demenz zu verzögern. Mit dem Alter treten häufig verschiedene Veränderungen wie Arteriosklerose, Klimastörungen, Diabetes, Hyperlipidämie, Nierenerkrankungen, Bluthochdruck, Fettleibigkeit und schlechtes Gedächtnis auf. Diese altersbedingten Veränderungen wurden jedoch Berichten zufolge bei Menschen, die Ratschläge in Bezug auf Bewegung und Ernährung befolgt haben, verbessert oder entgegengewirkt worden [1]. Die Einnahme von grünem Tee ist eine solche Empfehlung. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass der Konsum von grünem Tee epidemiologisch umgekehrt mit der Mortalität bei männlichen und weiblichen Herzerkrankungen und der männlichen zerebrovaskulären und respiratorischen Mortalität verbunden ist [2]. Darüber hinaus gibt es akkumulierte Berichte, dass die Einnahme von grünem Tee bei der Vorbeugung von Demenz wirksam ist [3,4,5,6,7]. Um die Wirkung von grünem Tee zu klären, wurden Studien durchgeführt, die sich hauptsächlich auf die antioxidative Wirkung von Epigallocatechin-Gallat (EGCG) konzentrieren, in vivo und in vitro [8,9,10,11]. Die Auswirkungen von EGCG sind oft stark, aber die Auswirkungen von grünem Tee können nicht immer allein durch die Auswirkungen von EGCG erklärt werden. Es ist auch notwendig, die Wechselwirkungen zwischen anderen Grüntee-Komponenten wie Koffein, Theanin und Arginin zu untersuchen. Darüber hinaus muss auch die Beteiligung von Grüntee-Metaboliten untersucht werden. Es wurden detaillierte Studien zu den Metaboliten von Grüntee-Catechinen durchgeführt [12,13,14], und in den letzten Jahren wurden Untersuchungen zu ihren biologischen Wirkungen durchgeführt [15,16,17,18,19,20,21]. Es sollte beachtet werden, dass die von der Darmmikrobiota produzierten Metaboliten wichtige Auswirkungen auf unsere Gesundheit haben.

Theanin, die am häufigsten vorkommende freie Aminosäure in grünem Tee, lindert Stress und hat eine entspannende Wirkung [22,23,24,25,26]. Darüber hinaus hat Arginin, die die zweithäufigste freie Aminosäure im japanischen grünen Tee, eine Anti-Stress-Wirkung ähnlich wie Theanin [27,28]. Da den stressreduzierenden Wirkungen von Theanin und Arginin jedoch durch EGCG und Koffein entgegengewirkt werden, ist das Zusammensetzungsverhältnis dieser Komponenten für die Anti-Stress-Wirkung von grünem Tee wichtig [27,29]. Stress ist tief in die Entwicklung und das Fortschreiten vieler Krankheiten wie Asthma, Bluthochdruck, Magengeschwüre, Fettleibigkeit und Diabetes beteiligt. Das Gehirn ist auch erheblichem Stress ausgesetzt. Selbst gesunde Menschen erleiden eine Atrophie im Gehirn, wenn sie wiederholt intensivem Stress ausgesetzt sind - zum Beispiel als Folge von Trauer, Arbeitsplatzverlust, Unfällen oder größeren Naturkatastrophen [30,31,32]. Es wurde auch berichtet, dass Gehirnatrophie bei missbrauchten Kindern auftritt [33,34,35]. Darüber hinaus sind viele Menschen aufgrund der aktuellen Coronavirus-Pandemie gestresster als zuvor [36,37]. Es wird angenommen, dass die stressreduzierende Wirkung von Theanin und grünem Tee zur Aufrechterhaltung der psychischen Gesundheit und zur Kontrolle der Alterung des Gehirns bei vielen Menschen beiträgt.

Um die Funktionalität von Lebensmitteln zu klären, müssen wir die Wechselwirkungen zwischen Lebensmittelkomponenten und die Wirkungen von metabolischen Zersetzungsprodukten untersuchen. In dieser Überprüfung konzentrieren wir uns auf die Auswirkungen von Grüntee-Komponenten - Catechine, EGCG-Metaboliten, Theanin und Arginin - auf die Gehirnfunktion. Darüber hinaus erklären wir die Anti-Stress- und Antidepressivwirkung verschiedener Arten von grünem Tee.

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2. Katechinen

Unter den Tee-Catechinen wurde Epicatechin erstmals 1930 von Michiyo Tsujimura aus Grüntee-Extrakt isoliert [38]. Katechin kann vier verschiedene Strukturen annehmen: (+) Katechin, (−) Catechin, (+) Epicatechin und (−) Epicatechin; die (−) Epi-Form ist am häufigsten in grünem Tee. Darüber hinaus ist Gallsäure in Catechinen und Gallocatechinen enthalten, und (−) Epigallocatechin-Gallat (EGCG) ist das am häufigsten vorkommende Katechin in grünem Tee. (−) Epigallocatechin (EGC), (−) Epicatechingallat (EKG) und (−) Epicatechin (EC) werden ebenfalls gefunden (Abbildung 1). Im Gegensatz zu normalen Flavonoiden gibt es in der Natur selten Katechine als zuckergebundenes Glykosid. Obwohl Katechine auch in Baumfrüchten wie Kakao, Trauben, Äpfeln und Pfirsichen gefunden werden, sind ihre Hauptbestandteile freie Katechine wie (+) Katechin, (−) Epicatechin und (−) Epigallocatechin, die keine Gallsäure enthalten. Daher sind Gallat-Catechine wie EGCG und EKG einzigartig für Teeblätter.

2.1. Lebensdauer

Die Alterung des Gehirns fällt nicht immer mit der Körperalternung zusammen, aber die Lebensdauer ist ein wichtiger Marker für die Körperalternung. Es wurde bestätigt, dass grüner Tee oder EGCG eine lebensverlängernde Wirkung auf Nematoden, Fliegen und Mäuse hat [39,40,41]. Nach den Ergebnissen einer epidemiologischen Umfrage unter etwa 91.000 Japanern im Alter zwischen 40 und 69 Jahren, die 18,7 Jahre lang verfolgt wurden, war die Gesamtmortalität bei denjenigen, die jeden Tag fünf oder mehr Tassen grünen Tee tranken, deutlich reduziert, verglichen mit denen, die weniger als eine Tasse/Tag tranken [2]. In ähnlicher Weise zeigten ältere chinesische Männer, die fast jeden Tag Tee konsumierten, ein 10-20% geringeres Sterberisiko im Vergleich zu ihren Kollegen, die selten Tee konsumierten [42].

Der Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Grüntee-Catechinen und der Lebensdauer wurde mit Seneszenz-beschleunigten Modellmäusen, SAMP10/TaSlc (SAMP10), mit einer kurzen Lebensdauer untersucht. Die mediane Überlebenszeit (MST) wurde signifikant verlängert, wenn 1 mg/kg (entspricht einer Tasse grünem Tee pro Tag beim Menschen) täglich eingenommen wurde [41]. Selbst wenn 5 bis 60 mg/kg Grüntee-Catechine eingenommen wurden, wurde die MST verlängert, wenn auch nicht signifikant, im Vergleich zu Mäusen, die keine Grüntee-Catechine konsumierten [41]. Es scheint daher wichtig zu sein, mindestens täglich mehrere Tassen grünen Tee zu trinken, aber keine großen Mengen an Katechinen zu konsumieren.

2.2. Kognitive Funktion

Es wurde berichtet, dass die Einnahme von grünem Tee einen kognitiven Rückgang verhindert [3,4,43,44]. In Experimenten mit SAMP10 fanden wir heraus, dass die tägliche Einnahme von Katechinen mit grünem Tee die Gehirnfunktionsstörung bei gealterten Mäusen unterdrückte [45.46]. Um die Wirkung von Grüntee-Catechinen auf die Unterdrückung kognitiver Beeinträchtigungen mit dem Altern zu klären, wurde die Wirkung der Startzeit der Einnahme von Grüntee-Catechinen bei gealterten SAMP10-Mäusen untersucht. Sechs- oder neun Monate alte SAMP10-Mäuse begannen, Wasser mit Grüntee-Katechinen zu trinken, bis sie 11 Monate alt waren [47]. Bei SAMP10-Mäusen gelten im Alter von sechs und neun Monaten als Erwachsener bzw. als Mittelalter betrachtet. Mäuse, die im Alter von 6 bis 11 Monaten Grüntee-Katechine erhielten, hatten eine deutlich höhere Gedächtnisakquisitionskapazität, wie in den passiven Vermeidungsstudien untersucht, als Kontrollmäuse im gleichen Alter, die keine Grüntee-Katechine konsumierten. Der Verzehr von Katechinen von grünem Tee von 9 bis 11 Monaten neigte auch dazu, die Lernfähigkeit zu verbessern. Es wurde vorgeschlagen, dass die tägliche Einnahme von Catechinen mit grünem Tee die Gehirnfunktionsstörungen mit dem Altern unterdrückt. Darüber hinaus schien dies, selbst wenn die Einnahme ab dem mittleren Alter begann, vorteilhafter zu sein, als sie überhaupt nicht zu konsumieren.

Als nächstes wurde die Dosisabhängigkeit der Wirkung von Grüntee-Catechinen auf die kognitive Funktion untersucht. Ein signifikanter Effekt auf die Gedächtnisaufnahme wurde bei 1 mg/kg oder mehr von Grüntee-Catechinen beobachtet, wie durch den passiven Vermeidungstest bewertet, und die effektivste Dosis wurde auf 15 mg/kg beobachtet [41]. Die Langzeitgedächtnisretention war bei Mäusen, die täglich Grüntee-Catechine mit 60 mg/kg konsumierten, signifikant höher. Das räumliche Arbeitsgedächtnis, das mit einem Y-Marinth gemessen wurde, wurde bei Mäusen, die Grüntee-Catechine mit 30 mg/kg und mehr zu sich nahmen, signifikant erhöht [41]. Mit anderen Worten, die Unterdrückung des kognitiven Rückgangs von Katechinen durch grüne Tee war dosisabhängig, mit einer erforderlichen Mindestdosis von 1 mg/kg bei Mäusen (entspricht einer Tasse grünem Tee beim Menschen).

Beim Vergleich der Auswirkungen von Katechinen zwischen EGCG und EGC unterdrückte EGCG den Rückgang der kognitiven Funktion, aber bei EGC in der gleichen Konzentration wurde kein Effekt beobachtet [48]. Der Unterschied zwischen den beiden wird durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Galloyl-Anteils verkörpert, aber Gallsäure (GA) selbst hatte keine Wirkung [48]. Was die Wirkung von Katechinen betrifft, so wurde die Bedeutung der antioxidativen Aktivität hervorgehoben. Tatsächlich war bei Mäusen, die die Grüntee-Catechine EGCG oder EKG zu sich nahmen, die Lipidperoxidation in der Großhirnrinde im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert, was darauf hindeutet, dass sich die antioxidative Kapazität zwischen EGCG und EGC nicht signifikant unterschied [48]. Mit anderen Worten, es ist schwierig, den Unterschied zwischen EGCG und EGC allein durch antioxidative Aktivität bei der Unterdrückung des kognitiven Rückgangs vollständig zu erklären.

2.3. Absorption und Stoffwechsel von Catechinen

Wenn EGCG oral eingenommen wird, wird eine kleine Menge aus dem Dünndarm aufgenommen und gelangt ohne Abbau in den systemischen Kreislauf [49,50], und nur eine Spurmenge bleibt acht Stunden nach der Einnahme erhalten. Auf der anderen Seite werden die meisten EGCG von der Darmmikrobiota in EGC und GA zerlegt [51]. Es wurde berichtet, dass degalloylierte Katechine im Dickdarm weiter abgebaut werden und in 5-(3′,5′-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton (EGC-M5) umgewandelt werden (Abbildung 2), 5-(3′,4′-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton und 5-(3′,4′,5′-trihydroxyphenyl)-γ-valerolacton als die wichtigsten Abbauprodukte mehr als acht Stunden nach der Einnahme [13,14,52]. Diese Valerolactone werden leicht in den Dickdarm aufgenommen und anschließend metabolisiert und verteilt [13]. Die konjugierten Formen dieser Katechine und Metaboliten, wie Sulfate (EGC-Mg-Sul) und Glukuronide (EGC-M5-GlucUA), wurden in Plasma und Urin gefunden [13]. GA wird zu einem Glucuronid-Konjugat (PG-GlucUA) über Pyrogallol (PG) [51] (Abbildung 2).

2.4. Blut-Hirn-Barriere-Permeabilität von Catechinen und ihren Abbauprodukten

Da Katechine und ihre Abbauprodukte die Blut-Hirn-Schranke (BBB) passieren müssen, um direkt im Gehirn zu wirken, wurde die Permeabilität von der Gefäßseite zur Gehirnparenchym-Seite mit einem In-vitro-BBB-Assay-Kit (RBT-24, Pharmaco-Cell Company Ltd., Nagasaki, Japan) gemessen. Die Durchlässigkeit von EGCG betrug 4% und die von EGC 5% in 30 Minuten [17,48] (Tabelle 1). Diese Werte sind niedriger als die Permeabilitäten von Koffein und GA, aber Katechine wie EGCG und EGC erreichten zweifellos das Gehirnparenchym. Unter Verwendung eines ähnlichen In-vitro-BBB-Modells wurden die Transferraten von (+) Catechin und (−) Epicatechin auf 7,4% bzw. 15,4% in 1 Stunde berichtet [53]. Dies zeigt, dass der Unterschied in der Konfiguration der Hydroxylgruppe an der 3-Position der Flavanstruktur die BBB-Permeabilität stark beeinflusst. EGCG hat eine große Galloylgruppe an der 3-Position, aber es wird angenommen, dass die hohe Durchlässigkeit von GA die von EGCG auf ein ähnliches Niveau wie EGC erhöht. EGC-M5 zeigte eine etwas höhere Permeabilität als EGCG und EGC. EGC-M5-Konjugate waren weniger durchlässig als EGC-M5, während EGC-M5-Sul etwas höhere Werte als EGCG [17] zeigte. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Auswirkungen sowohl von Katechinen als auch von ihren Abbauprodukten im Gehirn zu beachten sind. Auf der anderen Seite, wenn EGC und GA zusammen anwesend waren, war die Durchlässigkeit von EGC im Vergleich zu EGC allein erheblich reduziert. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu bewerten, ob solche Wettbewerbseffekte tatsächlich im Gehirn auftreten.

2.6. Veränderte Genexpression aufgrund der Einnahme von Green Tea Catechin

Um den Mechanismus zu klären, durch den die Einnahme von Catechinen von grünem Tee den Rückgang der Gehirnfunktion unterdrückt, haben wir untersucht, welche Genexpression im Gehirn verändert wurde. Der Hippocampus von SAMP10-Mäusen, die einen Monat lang mit grünen Tee-Katechinen behandelt wurden, zeigte eine signifikant erhöhte Expression einiger der unmittelbaren frühen Gene (IEGs), wie die nukleare Rezeptor-Unterfamilie 4, Gruppe A, Mitglied 1 (Nr4a1), FBJ-Osteosarkom-Onkogen (Fos), frühe Wachstumsreaktion 1 (Egr1), neuronales PAS-Domänenprotein 4 (Npas4) und Cystein-reiches Protein 61 (Cyr61) [41]. Die Expression von IEGs wird zuerst als Reaktion auf extrazelluläre Reize induziert und wird häufig als Marker für neuronale Aktivität verwendet. Fos, Egr-1 und Npas4 spielen eine Schlüsselrolle in der langfristigen synaptischen Plastizität [54]. Darüber hinaus reguliert Npas4 das erregende und hemmende Gleichgewicht innerhalb von Schaltkreisen. Nr4a1 spielt eine Rolle bei der Regulierung der Dichte und Verteilung von Stacheln und Synapsen [55] und bei der Unterdrückung des altersbedingten Rückgangs der Gehirnfunktion [56]. Cyr61 wird für die dendritische Arborisierung im Hippocampus benötigt [57]. Es wird angenommen, dass die erhöhte Expression dieser IEGs im Hippocampus die synaptische Plastizität erhöht und zur Erhaltung und Verbesserung der Lern- und Gedächtnisfähigkeiten beiträgt. Die Transkription vieler IEGs in Neuronen wird durch den Kalziumionenzufluss eingeleitet, der mit synaptischer Aktivität und Aktionspotenzial verbunden ist [58], und EGCG moduliert Kalziumsignale in Hippocampus-Neuronen [59,60]. Daher kann EGCG die Expression von IEGs durch einen Anstieg der Konzentrationen intrazellulärer Calciumionen in Hippocampus-Nervenzellen erhöhen.

2.7. Aktionen von EGCG und seinen Abbauprodukten auf das Gehirn

Da die Übertragung von Katechinen auf das Gehirnparenchym durch die BBB eingeschränkt wird, gilt die Menge an Katechinen im Gehirn als niedriger als in der Peripherie. Die konzentrationsabhängige Wirkung von Catechinen von grünem Tee auf die kognitive Funktion wurde bei Mäusen beobachtet, aber es wurde vorgeschlagen, dass eine tägliche Einnahme von 1 mg/kg oder mehr von Grüntee-Katechinen den altersbedingten kognitiven Rückgang unterdrückt [41]. Epidemiologische Studien haben auch berichtet, dass eine tägliche Einnahme von einer oder mehreren Tassen grünem Tee das Risiko von Demenz reduziert [3,4,42,43,44]. Die Menge an Katechinen, die in grünem Tee enthalten sind, beträgt im Allgemeinen etwa 70 mg/100 ml, wenn sie mit heißem Wasser aus Teeblättern eluiert werden, und 30-50 mg/100 ml in handelsüblichen Flaschen mit grünem Tee. Basierend auf der BBB-Permeabilität von Katechinen, wie in Abschnitt 2.4 besprochen, wird die Konzentration von EGCG und seinen Abbauprodukten vermutlich die Differenzierung von Nervenzellen fördern, wenn mehrere Tassen grüner Tee oder etwa eine Flasche Katechine konsumiert werden. Dies kann den altersbedingten Rückgang der kognitiven Funktion verringern.

Wir gehen davon aus, dass durch das Trinken eines paar Tassen grünen Tees jeden Tag sowohl EGCG als auch seine Abbauprodukte im Gehirn aufgenommen und Nervenzellen aktiviert werden können, wie unten gezeigt und inAbbildung 4.

1. Zwei bis drei Stunden nach der Einnahme von grünem Tee wird eine sehr kleine Menge EGCG aus dem Dünndarm aufgenommen und gelangt durch den Blutkreislauf in das Gehirnparenchym.
2. Das integrierte EGCG aktiviert die Nervenzellen, indem es die IEG-Expression verbessert und die Zelldifferenzierung fördert. Danach wird das EGCG ausgeschieden.
3. Auf der anderen Seite wird im Dickdarm der größte Teil des EGCG von EGC über einen Zeitraum von 8 Stunden von der Darmmikrobiota in Valerolactone wie EGC-M5 zersetzt.
4. Das daraus resultierende EGC-M5 (und andere zersetzte Produkte) wird aus dem Dickdarm aufgenommen.
5. EGC-M5 und seine Konjugate werden über eine systematische Zirkulation an das Gehirn abgegeben.
6. Nervenzellen werden wieder reaktiviert.
   
   
   
   
   
   
   

Auf diese Weise könnte das Altern des Gehirns durch das Trinken eines paar Tassen grünen Tees jeden Tag verlangsamt werden. Die Bioverfügbarkeit von Catechinen wurde als gering angesehen, aber bei Spaltungsmetaboliten wurde berichtet, dass sie etwa 40 bis 62 % beträgt, wenn auch mit großer Variabilität zwischen den Individuen [52.61]. Es wurde darauf hingewiesen, dass Phenylvalerolacton und Phenylvaleroinsäure als metabolische Spaltungsprodukte wichtig sind, die Flavan-3-olen gemeinsam sind [52]. Zusätzlich zu den Auswirkungen von EGCG-Abbauprodukten auf Nervenzellen wurden positive Auswirkungen auf Blutdruck, Immunität und Glukosestoffwechsel berichtet [18,19,20]. Die physiologischen Auswirkungen von Katechin-Abbauprodukten werden in Zukunft noch offensichtlicher werden.

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3. Theanin und Arginin

Theanin ist eine der Aminosäuren, die in Gyokuro, einem hochwertigen grünen Tee, entdeckt wurden. 1950 enthüllte Yajiro Sakato, dass seine chemische Struktur γ-Glutamylethylamid ist [62]. Theanin ist eine Aminosäure, die einzigartig im Tee ist. In anderen Arten von Kamelienpflanzen (Genus Camellia) wird fast kein Theanin nachgewiesen [63]. Aminosäuren machen 1-8% der getrockneten Teeblätter aus, von denen Theanin etwa die Hälfte ausmacht [64]. Da Theanin in den Wurzeln des Tees synthetisiert und über den Stamm in den Blättern gespeichert wird, wird angenommen, dass Theanin hergestellt wird, um den absorbierten Ammoniakstickstoff in einer sicheren Form zu speichern [65]. Die jungen Triebe an der Spitze haben einen hohen Gehalt an Theanin. Da Theanin im Sonnenlicht zu Polyphenolen wie Katechinen metabolisiert wird [66], blockiert das Sonnenlicht für zwei bis drei Wochen vor der Ernte die Zersetzung von Theanin und hält hohe Werte aufrecht. Arginin ist nach Theanin die zweithäufigste freie Aminosäure im Tee, die in Japan angebaut wird, aber ihr Gehalt ist in Assam und seinen Hybriden niedrig [67].

Da Theanin Glutaminsäure ähnelt, die einer der Sender im Gehirn ist, wurde vorhergesagt, dass es eine physiologische Wirkung im Gehirn hat, und viele Studien wurden durchgeführt, um dies anzugehen. Theanin, das aus dem Darm absorbiert wird, gelangt über die BBB in das Gehirn [68]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Wirkungen von Theanin auf Neurotransmitter im Gehirn, wie Dopamin [66], die Erregung durch Koffein unterdrücken [69], das Gedächtnis verbessern [70], eine hohe Affinität zum Glutamintransporter [70] haben und eine neurogene Wirkung entfalten [71]. In Bezug auf die Wirkungen von Theanin beim Menschen wurden eine entspannende Wirkung [26], eine Stressreduktion [24,25] und eine Verringerung von Depressionen und Schizophrenie [72] berichtet. Auf der anderen Seite wurde der Funktionalität von Arginin in grünem Tee wenig Aufmerksamkeit geschenkt, aber es hat sich gezeigt, dass es eine ausgezeichnete stressreduzierende Wirkung hat, ähnlich wie Theanin [27,28]. Hier konzentrieren wir uns auf die Unterdrückung der Gehirnalterung durch die stressreduzierenden Wirkungen von Theanin und Arginin und führen einen teilweise aufgeklärten Mechanismus ein.

3.1. Nebennierenhypertrophie durch psychosozialen Stress und seine Unterdrückung durch Theanin

Es wird als notwendig und vorteilhaft angesehen, aber wenn übermäßiger Stress über einen langen Zeitraum erlebt wird, verursacht er das Auftreten und die Verschlimmerung verschiedener Krankheiten wie Depressionen, Stimmungsstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und altersbedingte Krankheiten [73,74]. Eine konfrontative Wohnsituation, die territoriale männliche Mäuse verwendet, erhöht die psychosoziale Belastung bei jeder Maus, die dem Stress ähnelt, dem der Mensch ausgesetzt ist (Abbildung 5) [75]. Wenn die Mäuse Stress erleben, werden Stressreaktionen, wie Veränderungen der Hormonsekretion und der Nebennierenhypertrophie, bei der Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) über exzitatorische Signale beobachtet. Nebennierenhypertrophie und der veränderte Tagesrhythmus von Glukokortikoiden wurden bei Mäusen beobachtet, die in einem konfrontativen Gehäuse platziert wurden. Die Einnahme von Theanin (6 mg/kg) brachte sie jedoch in einen normalen Zustand [75]. Es wurde berichtet, dass der normale zirkadiane Rhythmus von Glukokortikoiden für die Synaptogenese im Gehirn wichtig ist [76], und es wird angenommen, dass stressinduzierte hormonelle Störungen einen kognitiven Rückgang verursachen. Die Normalisierung der HPA-Achse durch Theanin kann auch die Gehirnfunktion beeinträchtigen.

Konfrontationswohnung als psychosoziales Stressbelastungsszenario. Um ein konfrontatives Gehäuse zu schaffen, wurde ein Standard-Polycarbonat-Käfig in zwei identische Untereinheiten mit einer Edelstahl-Trennwand (Einzelgehäuse) unterteilt. Zwei Mäuse wurden für eine Woche (für ein kurzfristiges Experiment) oder einen Monat (für ein langfristiges Experiment) im aufgeteilten Käfig untergebracht. Dann wurde die Trennwand entfernt, und anschließend bewohnten die beiden Mäuse denselben Käfig (konfrontationsgehäuse). Gruppenmäuse wurden in Gruppen von sechs Personen als Kontrollwohnungsszenario untergebracht. Diese Mäuse nahmen Wasser mit oder ohne Theanin (6 mg/kg) ein.

Die Nebennierenhypertrophie aufgrund konfrontativer Gehäuse wurde bei allen bisher untersuchten Stämmen männlicher Mäuse beobachtet, aber es wurden Unterschiede in der Widerstandsfähigkeit gegen Stress festgestellt. Zum Beispiel begann die Nebennierenhypertrophie nach 10 Tagen Stressbelastung bei ddY-Mäusen [75] (ein häufig verwendeter ausgewachsener Stamm) zu sinken, aber die Hypertrophie wurde auch nach 7 Monaten bei seneszenzbeschleunigten SAMP10-Mäusen beobachtet [77]. SAMP10-Mäuse haben eine kürzere Lebensdauer als normale Mäuse, und mit dem Altern werden eine Hirnatrophie und eine verminderte Gehirnfunktion beobachtet [77]. Theanin zeigte eine ausgezeichnete unterdrückende Wirkung auf die Nebennierenhypertrophie bei Mäusen beider Stämme. Bei Frauen wurde die Nebennierenhypertrophie unter konfrontativen Wohnbedingungen nicht eindeutig beobachtet, da Frauen weniger territorial sind als Männer.

3.2. Langlebigkeit durch Stress und seine Unterdrückung durch Theanin und Arginin verkürzt

Die durchschnittliche Überlebenszeit von SAMP10-Mäusen betrug 17,6 ± 1,2 Monate unter normalen Gruppenunterkünftsbedingungen, was unter konfrontativen Wohnbedingungen deutlich auf 13,6 ± 1,5 Monate zurückging (Abbildung 6) [77]. Das Überleben wurde aufgrund der Belastung durch Stress um drei Viertel reduziert. Mäuse, die Wasser tranken, das Theanin (6 mg/kg) unter den gleichen Belastungsbedingungen trank, zeigten jedoch eine ähnliche Überlebenszeit wie in der Gruppe untergebrachte Mäuse (17,9 ± 1,4 Monate). Die Langlebigkeit von in der Gruppe beheruten Mäuse wurde durch die Einnahme von Theanin nicht verlängert, was darauf hindeutet, dass Theanin die Verkürzung der Überlebenszeit durch Verringerung von Stress unterdrückt. Auf der anderen Seite wurde bei ddY-Mäusen keine Verkürzung der Lebensdauer aufgrund von Stressbelastung beobachtet. Individuelle Unterschiede in der Anfälligkeit für Stress sind bekannt, aber es ist noch nicht vollständig verstanden, was diese Unterschiede verursacht. SAMP10- und ddY-Mäuse können geeignete Labortiere sein, um Unterschiede in der Stressempfindlichkeit zu bewerten.

Die Auswirkungen von Konfrontationsgehäusen auf die Lebensdauer von SAMP10-Mäusen. Mäuse wurden einen Monat lang allein untergebracht, bevor konfrontative Wohnbedingungen verursacht wurden. Mäuse, die früh starben, wurden beobachtet, und die maximale Überlebenszeit betrug etwa 20 Monate (geschlossenes Quadrat). Im Gegensatz dazu begannen Gruppen-unterkoste Kontrollmäuse im Alter von etwa 12 Monaten zu sterben, mit einer maximalen Überlebenszeit von 26 Monaten (offene Kreise) (n = 12) [77]

Die mediane Überlebenszeit (MST) war bei SAMP10-Mäusen, die Arginin (3 mg/kg) unter Belastungsbedingungen (16,6 Monate) einnahmen, signifikant länger als bei Mäusen, die kein Arginin (10,5 Monate) erhielten [28]. Die Dosis von Arginin basierte auf Daten zur Unterdrückung der Nebennierenhypertrophie, die bei etwa der Hälfte der Theanin-Dosis beobachtet wurde. Es wurde auch durch die Tatsache bestimmt, dass Arginin etwa die Hälfte des Theanins in grünem Tee ausmacht.

3.3. Förderung des kognitiven Rückgangs aufgrund von Stressbelastung und Anhäufung von oxidativen Schäden

SAMP10-Mäuse durchlaufen nach 11 Monaten eine signifikante Verringerung der Lernfähigkeit, aber im Alter von 8 Monaten wurde noch keine Reduktion beobachtet. Unter Stressbelastungsbedingungen wurde jedoch festgestellt, dass die Lernfähigkeit bereits im Alter von 8 Monaten abnimmt, was darauf hindeutet, dass Stress einen Rückgang der Gehirnfunktion fördert [77]. Auf der anderen Seite wurde bei stressbelasten Mäusen, die Theanin oder Arginin einnehmen, keine Verringerung der Gehirnfunktion beobachtet [28,77]. Da das Gehirn eine große Menge Sauerstoff verbraucht, ist es anfällig für oxidative Schäden aufgrund der Produktion vieler reaktiver Sauerstoffarten (ROS) während des Stoffwechselprozesses [78]. Wenn der Gehalt an 8-Oxodeoxyguanosin in der zerebralen kortikalen DNA im Alter von 9 Monaten als Marker für oxidative Schäden gemessen wurde, wurde dieser Schaden bei Mäusen unter stressbelasten Bedingungen im Vergleich zu Mäusen gleichen Alters unter Gruppenunterbeherbergungsbedingungen signifikant erhöht [77]. SAMP10-Mäuse produzieren von klein auf mehr ROS im Gehirn als normale Mäuse [79], und die Aktivität von Glutathionperoxidase neigt dazu, bei gealterten Mäusen zu sinken [80]. Daher neigen oxidative Schäden dazu, sich mit dem Alter anzusammeln. Da Theanin jedoch keine direkte oder starke antioxidative Wirkung hat, die Katechinen ähnelt, wird davon ausgegangen, dass die Unterdrückung oxidativer Schäden durch die Einnahme von Theanin indirekt durch das Gleichgewicht der ROS-Produktion/-Elimination im Gehirn verursacht wird.

3.4. Hirnatrophie aufgrund von Stressbelastung und Unterdrückung durch Theanin

Es wurde berichtet, dass schwer gestresste Menschen [30,31,32] und missbrauchte Kinder [33,34,35] eine Hirnatrophie erleiden. SAMP10-Mäuse zeigen zerebrale Atrophie mit dem Altern, und es wurde enthüllt, dass die Belastung die zerebrale Atrophie weiter fördert [77]. Um zu klären, wann und wo eine stressinduzierte Hirnatrophie auftritt, wurden die Gehirne von Mäusen unter konfrontativen Gehäusebedingungen mit Ex-vivo-Magnetresonanz-Scann (MR) [81] genau analysiert. Die Mäuse wurden unter konfrontativen Wohnbedingungen gehalten. Die Theaningruppe trank frei Wasser, das Theanin (6 mg/kg/Tag) enthielt. Die Kontrollmäuse tranken Wasser. Signifikante Atrophie trat einen Monat nach der Belastung der Stresslast in der Großhirnrinde auf, und dann schritt sich die Atrophie bei den Kontrollmäusen fort (Abbildung 7a) [81]. Ähnliche Atrophiewerte wurden bei den Mäusen der Theaningruppe einen Monat später unter Stressbelastung beobachtet, aber diese wurden nach 2 Monaten wiederhergestellt. Der Hippocampus neigte dazu, einen Monat nach Beginn der Stressbelastung zu atrophieren, aber nach 6 Monaten war der Hippocampus von Mäusen in der Theaningruppe signifikant größer als der von Kontrollmäusen [81], während sich die Großhirnrinde der ddY-Mäuse einen Monat nach Beginn der Stressbelastung in der Kontrollgruppe verstrophierte, sich aber danach erholte [81] (Abbildung 7b). In der Theaningruppe der ddY-Mäuse wurde keine Atrophie beobachtet. Ähnliche Effekte wurden im Hippocampus beobachtet. Es gab einen Unterschied in der stressinduzierten Hirnatrophie zwischen SAMP10- und ddY-Mäusen. Diese Ergebnisse bestätigen, dass die stressinduzierte Atrophie des Gehirns in einem frühen Stadium auftritt und Theanin an der Unterdrückung und Wiederherstellung der stressinduzierten Hirnatrophie beteiligt ist.

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5. Schlussfolgerungen

Epidemiologische und Tierstudien haben darauf hingedeutet, dass die tägliche Einnahme von Grüntee-Catechinen den altersbedingten kognitiven Rückgang unterdrückt. EGCG, das Hauptkatechin in grünem Tee, wurde vorgeschlagen, um Nervenzellen zu aktivieren, und seine metabolischen Zersetzungsprodukte verhalten sich ähnlich, mit einer Zeitverzögerung. Basierend auf der BBB-Permeabilität von Katechinen und ihren Abbauprodukten können mehrere Tassen grüner Tee oder etwa eine Flasche Katechine den altersbedingten Rückgang der kognitiven Funktion reduzieren.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Theanin und Arginin hier eine ausgezeichnete stressabbauende Wirkung haben und die Verkürzung der Lebensdauer und die Verschlechterung der kognitiven Funktion aufgrund von Stress unterdrücken. Da eine Hirnatrophie, gefolgt von einer Alterungsförderung aufgrund von psychosozialem Stress, bei stressgefährdeten Mäusen, aber nicht bei stressresistenten Mäusen, beobachtet wurde, sind Theanin und Arginin wahrscheinlich essentielle Substanzen für Personen, die anfällig für Stress sind.

Es wurde jedoch gezeigt, dass die Wirkung von Theanin und Arginin durch das gleichzeitige Vorhandensein von Koffein und EGCG stark bestimmt wird. Unterschiede im Molverhältnis von CE/TA (Koffein + EGCG/Theanin + Arginin) in grünem Tee wurden in experimentellen und klinischen Studien gezeigt, dass sie die Stressreduktion und den Schlaf beeinflussen.

EGCG und Theanin sind einzigartige Inhaltsstoffe in grünem Tee, die die Gehirnfunktion beeinflussen. Die tägliche Einnahme einer Menge an grünem Tee, die für jeden körperlichen und geistigen Zustand geeignet ist, wird vorgeschlagen, um die Alterung des Gehirns zu unterdrücken, indem Nervenzellen aktiviert und Stress reduziert werden.