Kurkuma
2022 Jul; 27(14): 4400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9319031/
Eine umfassende Überprüfung der Vorteile und Probleme von Curcumin in Bezug auf die menschliche Gesundheit
Zugehörige Daten
Zusammenfassung
Curcumin ist der wichtigste Wirkstoff in Kurkuma-Extrakten. Curcumin, ein natürliches Monomer aus Pflanzen, hat als Nahrungsergänzungsmittel erhebliche Aufmerksamkeit erhalten und zeigt eine offensichtliche Aktivität in einer Vielzahl von menschlichen pathologischen Bedingungen. Im Allgemeinen ist Curcumin vorteilhaft für die menschliche Gesundheit und zeigt pharmakologische Aktivitäten der Entzündungs- und Antioxidation sowie Antitumor- und Immunregulationsaktivitäten. Curcumin hat auch therapeutisches Potenzial bei neurodegenerativen, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen. In diesem Übersichtsartikel fassen wir die Fortschritte zusammen, die in den letzten Jahren in Bezug auf Curcumin als biologisch aktives Mittel bei bösartigen Tumoren, Alzheimer-Krankheit (AD), hämatologischen Erkrankungen und viralen Infektionskrankheiten gemacht wurden. Wir konzentrieren uns auch auf Probleme im Zusammenhang mit Curcumin von der Grundlagenforschung bis zur klinischen Übersetzung, wie z.B. seine geringe Löslichkeit, die zu einer schlechten Bioverfügbarkeit führt, sowie die Kontroverse um den Zusammenhang zwischen Curcumin- Reinheit und -Effekt. Durch eine Überprüfung und Zusammenfassung der klinischen Forschung zu Curcumin und Fallberichten über Nebenwirkungen fanden wir heraus, dass die klinische Transformation von Curcumin nicht erfolgreich ist und eine übermäßige Einnahme von Curcumin nachteilige Auswirkungen auf die Nieren, das Herz, die Leber, das Blut und das Immunsystem haben kann, was uns dazu bringt, zu warnen, dass Curcumin einen langen Weg von der Grundlagenforschung bis zur Anwendungstransformation vor sich hat.
1. Einführung
Kurkuma hat eine lange Geschichte. Anfang des 12. Jahrhunderts erwähnte Marco Polo den medizinischen Wert von Kurkuma im chinesisch-indischen Reisetagebuch, und im 13. Jahrhundert wurde Kurkuma von arabischen Händlern aus Indien nach Europa eingeführt. Während der britischen Herrschaft in Indien im 15. Jahrhundert wurde Currypulver, gemischt mit Kurkuma und mehreren anderen Kräutern, zuerst für medizinische Zwecke beim Menschen verwendet [1]. In der traditionellen chinesischen Medizin wird Kurkuma verwendet, um die Durchblutung zu fördern und die Blutstase freizusetzen. Kurkuma wächst in heißen und feuchten Klimazonen und ist daher in tropischen und subtropischen Regionen, insbesondere in Indien, China und Südostasien, weit verbreitet. Die moderne Botanik klassifiziert Kurkuma, Zedoary und Yujin in die Kurkuma-Familie.
Kurkuma besteht hauptsächlich aus Curcuminverbindungen (einschließlich Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin), flüchtigem Öl und Harzen [2]. Unter ihnen ist Curcumin, das von den getrockneten Rhizomen von Kurkuma getrennt ist, der Hauptwirkkomponente von Kurkuma, mit einer molekularen Formel von C21H20O6 (Abbildung 1). Curcumin ist ein geschmackloses, orange-rotes lichtempfindliches Pulver, das in Wasser unlöslich ist. Bis heute hat Curcumin mehrere pharmakologische Aktivitäten gezeigt, wie z.B. entzündungshemmende [3], Antioxidation [4], Antitumor [5] und Aktivitäten zur Immunregulation [6]. Daher wird davon ausgegangen, dass Curcumin eine breite Palette von therapeutischen Potenzialen bei soliden Tumoren, psychischen kognitiven Störungen und Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen hat. Datenbanken wie Web of Science, PubMed, Google Scholar und CNKI wurden verwendet, um eine Literaturrecherche mit Begriffen durchzuführen, die Curcumin und Krankheit definieren. Die Literaturrecherche umfasste Studien, einschließlich Grundlagenforschung und Rezensionen, die von 2000 bis 2022 veröffentlicht wurden. Wir fanden heraus, dass sich eine große Anzahl von Literaturberichten auf bösartige Tumore, AD und Blutanomalien konzentrierte, wobei ein kleiner Teil der antiviralen Curcumin-Fähigkeit ausgearbeitet wurde. Mit einem Fokus auf Fortschritte in Bezug auf Curcumin für Anwendungen von Antitumor, AD, Virusinfektionen und Blutkrankheiten überprüfen wir in diesem Papier seine pharmakologischen Wirkungen und mechanistischen Ansätze. Neben der Überprüfung des herausragenden Potenzials von Curcumin bei einer Vielzahl von Krankheiten konzentrieren wir uns auch auf die Probleme, die mit Curcumin von der Grundlagenforschung bis zur klinischen Übersetzung verbunden sind, wie z.B. seine geringe Löslichkeit, die zu einer schlechten Bioverfügbarkeit führt, sowie den Unterschied in der Reinheit von Curcumin in den essbaren und medizinischen Bereichen, die seine maximale Wirkung beeinflussen können. Ein Mangel an qualitativ hochwertiger klinischer Forschung führte dazu, dass die Studien zu Curcumin im präklinischen Stadium stagnierten, so dass seine negativen Auswirkungen noch untersucht werden müssen. Durch eine Literaturrecherche haben wir Fallberichte identifiziert, die zeigen, dass eine übermäßige Curcuminaufnahme nachteilige Auswirkungen auf die Nieren, das Herz, die Leber, das Blut und das Immunsystem haben kann, was als Warnung dient, dass Curcumin noch einen langen Weg von der Grundlagenforschung bis zur Anwendung und Transformation vor sich hat.
2. Curcumin bei der Behandlung von bösartigen Tumoren
Tumore sind Organismen, die durch die langfristige synergistische Wirkung verschiedener tumorigener Faktoren innerhalb und außerhalb des Körpers gebildet werden, bei denen lokale Gewebezellen ihre normale Kontrolle über ihr Wachstum auf Genebene verlieren, was zu einer abnormalen Zellproliferation führt. Krebs hat die Herz-Kreislauf-Erkrankungen allmählich als häufigste Todesursache in den entwickelten Ländern ersetzt. Obwohl bahnbrechende Fortschritte bei gezielten und Immuntherapien gegen Krebs erzielt wurden, sind Arzneimittelresistenz und Nebenwirkungen die Hauptnachteile, und die Krebssterblichkeit ist immer noch hoch. Die Entwicklung von Therapeutika aus natürlichen Pflanzen bleibt eine der wichtigsten Bemühungen in der Feldkrebstherapie. Bis heute hat Curcumin eine breite Palette von Antitumoraktivitäten gezeigt, die die Proliferation, Invasion, Metastasierung und Angiogenese hemmt sowie Apoptose und Autophagie induziert, was den Körper empfindlich auf Strahlentherapie und Chemotherapie macht.2.1. Hemmung der Zellproliferation und Induktion der Apoptose
Das Ungleichgewicht zwischen unendlicher Zellproliferation und Apoptose ist die Hauptursache für bösartige Tumore, die durch repräsentative Gene wie den Bcl-2/Bax-Komplex, die Caspase-Familie, p53, p21, Survivin, Cyclin D1, proliferative Zellkernantigen (PCNA) usw. reguliert werden. Curcumin kann die Proliferation hemmen und die Apoptose von Darmkrebszellen induzieren, indem es die Expression von Bax und Caspase-3 fördert, aber die Expression von Bcl-2,cyclin D1 und Survivin hemmt [7,8]. Durch ähnliche Mechanismen kann Curcumin bei Schilddrüsenkrebs eine krebshemmende Wirkung ausüben [9], Lungenkrebs [10] und Nierenkrebs [11].
In den letzten Jahren haben sich eine Reihe von Studien auf die Funktionen von Mikro-RNAs (miRNAs) bei der Tumorgenese konzentriert. miRNAs sind einsträngige, nicht-kodierende, endogene Moleküle mit 18-25 Nukleotiden, die weit an der Regulierung der Genexpression beteiligt sind. Etwa 50% der kommentierten miRNAs befinden sich an zerbrechlichen Stellen, die mit Tumoren im Genom zusammenhängen. Curcumin kann die Expression sowohl krebssuppressiver als auch krebsfördernder MiRNAs in bösartigen Tumoren beeinflussen und so die Zellproliferation und Apoptose kontrollieren. Zum Beispiel hemmt Curcumin in Prostatakrebszellen die Zellproliferation durch miR-145-vermittelte Downregulation von Cyclin D1 undcyclin-abhängigen Kinasen 4 (CDk4) oder miR-30a-5p-vermittelte Unterdrückung des PCNA-Klemme-assoziierten Faktors (PCALF) [12]. Curcumin kann auch miR-34a hochregulieren, um die β-Katenin-Signalaktivität und damit die Expression von c-Myc, Cyclin D1 und PCNA zu hemmen [13]. Curcumin kann auch die Proliferation von Prostatakrebszellen durch miR-143-vermittelte Mechanismen hemmen, um die Phosphoglyceratkinase 1 (PGK1) zu absen regulieren [14]. Durch die Modulation der miR-21/Gewebeinhibitoren der Metalloproteinase 3 (TIMP3) und miR-21-5p/SOX6 hemmt Curcumin die Proliferation, Migration und Invasion von hepatozellulären Karzinomzellen [15]. Curcumin kann auch die Proliferation und Apoptose von Darmkrebszellen beeinflussen, indem es den Wnt/β-Catenin-Signalweg durch Herunterregulierung von miR-130a hemmt [16] oder durch Regulierung des miR-491/PEG10-Weges [17]. Curcumin hemmt auch die Proliferation von Darmkrebszellen durch einen miR-199b-5p-vermittelten Mechanismus zur Herunterregulierung der p21-aktivierten Kinase 4 (PAK4), der Phospho-Mitogen-aktivierten Proteinkinase (p-MEK), MEK, Phospho-extrazellulär regulierten Proteinkinasen (p-ERK) und ERK [18]. Curcumin reguliert auch miR-192-5p hoch, um die Aktivität des Wnt/β-Catenin-Signalwegs und die Proliferation von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu hemmen [19], zusätzlich zur Induktion der Apoptose von Krebszellen. Zum Beispiel kann Curcumin die Apoptose von Blasenkrebszellen induzieren, indem es miR-7641 herunterreguliert [20] oder miR-1246 [21]. Curcumin kann den TLR4/NF-κB-Signalweg hemmen, indem es miR-210 herunterreguliert und so die Apoptose von Prostatakrebszellen induziert [22]. In Magenkrebszellen kann Curcumin Phosphat und Spannungshomologie, die auf Chromosom zehn (PTEN) durch einen miR-21-vermittelten Mechanismus gelöscht wird, um die Akt-Aktivität zu hemmen und die Apoptose zu induzieren [23]. Curcumin kann auch miR-133a-3p nach unten regulieren [24] oder miR-33-b hochregulieren, um die Expression des X-gebundenen Inhibitors des Apoptoseproteins (XIAP) zu hemmen und die Apoptose von Magenkrebszellen zu induzieren [25]. Curcumin reguliert auch miR-9 hoch, um die Expression von Caspase-3 zu fördern und die Apoptose von Eierstockkrebszellen zu induzieren [26]. Darüber hinaus kann Curcumin die Angiogenese beeinflussen, indem es miR-29 nach oben reguliert und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) beim hepatozellulären Karzinom herunterreguliert [27].
Zusätzlich zu miRNAs kann Curcumin auch die Proliferation bösartiger Zellen hemmen und Apoptose induzieren, indem es lange, nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) reguliert. Guo et al. [28] verwendete Curcumin, um Leberkrebszellen zu stimulieren, und fand Expressionsänderungen von 128 lncRNAs, von denen die Aufregulierung von lncRNA AK125910 am beeindruckendsten war. Nachfolgende In-vitro-Studien bestätigten, dass Curcumin lncRNA AK125910 hochregulieren kann, um Apoptose zu induzieren. Darüber hinaus kann Curcumin lncRNA UCA1 herunterregulieren, um die Proliferation von Lungenkrebszellen zu hemmen und die Apoptose zu induzieren [29]. Curcumin reguliert auch lncRNA NBR2, hemmt den Akt/mTOR-Signalweg und induziert die Apoptose [30].Abbildung 2präsentiert teilweise repräsentative miRNAs und lncRNAs, die durch Curcumin reguliert werden, durch die Curcumin die Proliferation von Krebszellen hemmt oder Apoptose induziert.
Teil A: Curcumin hemmt die Proliferation und induziert die Apoptose von Krebszellen durch miRNA- und lncRNA-vermittelte Mechanismen. Teil B: Curcumin-vermittelte Autophagie von Krebszellen. Curcumin kann den PI3K/Akt-Signalweg hemmen, um den Autophagiemarker Beclin-1 zu aktivieren, der die Apoptose durch Hemmung von Bcl-2 induziert und die Bildung von Autophagosomen aus den freien Phagophoren fördert und Autophagie induziert. Curcumin kann auch die MAPK/ERK- und AMPK-Signalwege oder LC3 aktivieren, um die Autophagie über einen LC3-II-vermittelten Mechanismus zu induzieren. Teil C: Hemmung der Angiogenese durch Curcumin. Curcumin kann die Proliferation von vaskulären Endothelzellen und glatten Muskelzellen durch COX-2/PGE2, TGF-β1-, bFGF- und PDGF-vermittelte Mechanismen hemmen. Curcumin kann auch die angiogene Mimikry von Krebszellen und die Bildung von Mosaikblutgefäßen in Co-Kulturen von Krebszellen und vaskulären Endothelialzellen hemmen. Teil D: Re-Sensibilisierung radioresistenter Krebszellen durch Curcumin. Curcumin kann den Sauerstoffgehalt durch Aufwärtsregulierung von ROS oder Abwärtsregulation von HIF-1α erhöhen, die DNA-Reparatur hemmen und den Stillstand von Krebszellen bei G2/M durch den miRNA-1246-vermittelten p53-Weg fördern.
2.1. Induktion der Autophagie
Autophagie, auch bekannt als Typ-II-programmierter Zelltod, ist ein Prozess, bei dem Zellen ihre eigenen beschädigten Organellen oder Makromoleküle durch Lysosomen unter der Regulierung des Autophagie-bezogenen Gens Beclin-1 abgebaut. Autophagie ist eng mit der Apoptose verbunden. Moderate Autophagie kann Zellen schützen, während übermäßige Verdauung und Abbau von Organellen den Tod autophagischer Zellen verursachen, d.h. Autophagie-induzierte Apoptose [31]. Antiapoptotisches Protein Bcl-2 hemmt Autophagie und Apoptose, indem es Beclin-1 unter nährstoffreichen Bedingungen isoliert.
Kim et al. [32] verwendete Curcumin zur Behandlung von Zellen des oralen Plattenepithelkarzinoms (OSCC). Acridine-Orangen- und MDC-Färbungen wurden verwendet, um autophagische Vakuolen zu erkennen, und Western-Blotting wurde angewendet, um die Umwandlung von LC3-I in LC3-II zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten die Bildung aktiver Autophagosomen, und die Curcumin-induzierte Apoptose wurde durch Autophagie-Inhibitoren gehemmt. Die durch Curcumin induzierte Autophagie in bösartigen Tumorzellen kann hauptsächlich auf den folgenden drei Wegen beruhen: 1 Hemmung des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs: Curcumin kann eine Autophagie in Dickdarmkrebszellen HCT116 und SW620 induzieren, indem die Aktivität des Yes-assoziierten Proteins (YAP) durch Hemmung des IGF1/PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs herunterreguliert wird [33]. In Prostatakrebszellen LNCaP reguliert Curcumin Beclin-1 und LC3-II hoch und induziert Autophagie durch Hemmung des Akt/mTOR-Weges [34], und in Eierstockkrebszellen SK-OV-3 und A2780 induziert Curcumin eine schützende Autophagie durch Hemmung des AKT/mTOR/p70S6K-Weges [35]. Darüber hinaus induziert Curcumin eine Autophagie in den menschlichen Melanomzellen A375 und C8161 durch Hochregulierung von Beclin-1 [36] und in den Magenkrebszellen SGC-7901 und BGC-823 durch Aufwärtsregulierung von p53 und p21 durch Hemmung des PI3K/Akt/mTOR-Weges [37]. 2 Aktivierung des MAPK/ERK-Signalwegs: Curcumin aktiviert diesen Weg durch Induktion von ROS und löst Autophagie in menschlichen Darmkrebszellen aus HCT116 [38]. Chen et al. [39] berichtete auch, dass Curcumin eine Autophagie von Lungenadenokarzinomzellen A549 induzieren könnte, indem es den MAPK/ERK-Signalweg aktiviert. 3 Aktivierung des AMPK-Signalwegs: In menschlichen Lungenadenokarzinomzellen A549 wurde die AMPK-Kinase durch Curcumin aktiviert, um eine Autophagie zu induzieren [40].Abbildung 2fasst teilweise die Mechanismen zusammen, durch die Curcumin die Autophagie in Krebszellen induziert.
2.2. Hemmung von Invasion und Metastasierung
Invasion und Metastasen sind charakteristisch für die Progression eines bösartigen Tumors und eine schlechte Prognose. Curcumin hemmt die Invasion und Metastasierung bösartiger Zellen bei einer Vielzahl von Krebsarten, wie Lungenkrebs [41,42], Darmkrebs [43,44] und Gebärmutterhalskrebs [45] durch Umkehrung des epithelial-mesenchymalen Übergangs (EMT) oder Herunterregulierung der Expression von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). EMT gehört zu den wichtigsten Mitteln, mit denen Epitheltumorzellen invasive und metastasierende Fähigkeiten erwerben. Der Verlust des Epithelmarkerproteins E-Cadherin schwächt die Adhäsion des Epithels, wodurch sich es leicht lösen kann. Die Upregulation der interstitiellen Markerproteine N-Cadherin und Vimentin bewirkt, dass die Zellen interstitielle Phänotypen erwerben und sich leicht bewegen [46]. MMPs schädern die extrazelluläre Matrix, was für die Invasion und Metastase bösartiger Tumorzellen von Vorteil ist [47].
Jüngste Studien zeigen, dass Curcumin den EMT-Prozess und die MMP-Sekretion durch miRNA- und lncRNA-vermittelte Mechanismen beeinflussen kann. Zum Beispiel kann Curcumin die Expression von JAK/STAT-Signaleffektorproteinen p-JAK1, JAK1, p-JAK2, JAK2, p-JAK3, JAK3, p-STAT1, STAT1, p-STAT2 und STAT2 hemmen, indem es miR-301a-3p hochreguliert, wodurch die Vitalität der Schilddrüsenkrebszellen TPC-1 beeinflusst wird.48]. Cai et al. [49] fand heraus, dass lncRNA H19 den EMT-Prozess sowie die Invasion und Metastasierung von Brustkrebs-MCF 7/TAMR-Zellen aktivieren kann, während Curcumin diese durch lncRNA H19 induzierten Phänotypen umkehren kann. Yin et al. [50] berichtete, dass Curcumin die Interaktion zwischen Gli1 im Shh-Signalweg und β-Catenin im Wnt-Signalweg stören kann, wodurch die EMT-Marker hoch reguliert werden und so die Invasion und Metastasierung von Magenkrebszellen SGC-7901 hemmt.
Die Tumormikroumgebung besteht aus Stromazellen und Faktoren, die in der Stromaumgebung stabil sind und als Boden für das Tumorwachstum gelten [51]. EMT-induzierende Faktoren wie TGF-β, PI3K/Akt und Wnt, die durch die Tumormikroumgebung aktiviert werden, können die Invasionsfähigkeit von Tumorzellen verbessern. Ein einschichtiges Tumor-Mikroumgebungs-Kokulturmodell von Darmkrebs HCT-116-Zellen und MRC-5-Fibroblasten wurde vorgeschlagen, und es wurde festgestellt, dass TGF-β3, metastasierte aktive Adhäsionsmoleküle, proliferationsbezogene Proteine und EMT-bezogene Faktoren in HCT-116-Zellen signifikant hochreguliert wurden. Das Tumor-Mikroumgebungs-Kokulturmodell mit hoher Dichte zeigte, dass tumorfördernde Faktoren, TGF-β3 und EMT-bezogene Faktoren ebenfalls überreguliert waren; das bedeutet, es könnte ein Crosstalk zwischen Tumorzellen und der Tumormikroumgebung geben, und Curcumin kann dieses Crosstalk signifikant reduzieren [52].
Neben der EMT- und MMP-Sekretion, die als wichtige Prozesse der Invasion und Metastasierung bösartiger Tumorzellen anerkannt sind, ist die hohe Expression des Aktin-bindenden Proteins Fascin auch eng mit der Metastasierung und dem Wiederauftreten bösartiger Tumore verbunden, was zu einer hohen Mortalität führt. Fascin beeinflusst Mikrofilamente, indem es filamentöse Füße und platy Füße produziert, die die Rolle bei eindringenden Zellen spielen. Kim et al. [53] fand heraus, dass die Expression von STAT3 und Fascin Protein in Eierstockkrebszellen, die SKOV3 mit Curcumin behandelt wurden, herunterreguliert wurde, so dass die Adhäsionsfähigkeit, die Kratzheilungsfähigkeit und die Membranpenetrationsfähigkeit alle verringerten. Die Immunfluoreszenz zeigte, dass sich die Zellmorphologie in eine polygonale Form änderte und die Bildung von Philopodie deutlich abnahm. Darüber hinaus kann Curcumin die Invasion und Metastasierung von Eierstockkrebszellen hemmen, indem es die Phosphorylierung der focalen Adhäsionskinase (FAK) hemmt [54].
2.3. Hemmung der Tumorangiogenese
Vaskuläre Endothelzellen schälten die extrazelluläre Matrix ab und bilden neue Blutgefäße in bösartigen Tumoren, die reichhaltige Nährstoffe für Tumorzellen sowie Kanäle für die Ausbreitung liefern und so Invasion und Metastasierung fördern. Sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Experimente beweisen, dass Curcumin die Tumorangiogenese hemmen kann, indem es die Expression von vaskulären Wachstumsfaktoren wie VEGF, Ang-1, Ang-2, PDGF, COX-2, HIF-1α, TGF-β und bFGF herunterreguliert [55]. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Mimik der Angiogenese und der mosaicartigen Gefäßmuster zu den Hauptquellen der Blutversorgung für solide Tumore gehören. Einige bösartige Tumorzellen können als Endothelialzellen fungieren und neue Mikrozirkulationslumen mit der extrazellulären Matrix bilden, die die Entwicklung von Tumoren beschleunigt. Die vaskuläre Mimikry kann mit Endothelzellen interagieren, um vernetzte Blutgefäße zu bilden, nämlich ein Mosaikphänomen. Im Modell der vaskulären Mimikry und Mosaik der menschlichen Sarkomzellen S180 wurden die Anzahl der tubulären Strukturen und die Expression von MMP-2- und MMP-9-Proteinen durch Curcumin signifikant verringert [55]. In-vivo-Experimente zeigten auch, dass Curcumin das Wachstum von subkutan transplantiertem Sarkom bei Mäusen und die Bildung von Tumorblutgefäßen mit einer Abnahme der Dichte von Mikrogefäßen hemmen kann [56]. Nach einer hochdosierten Curcumin-Intervention nahm die CD31-Expression bei malignen pleuralen Mesotheliom-Tumoren signifikant ab, was darauf hindeutet, dass Curcumin die Angiogenese bei Tumoren hemmte [57] (Abbildung 2). Darüber hinaus ist die Fan-Gruppe [58] fand heraus, dass Curcumin direkt oder indirekt die Neutrophilen-Elastase (NE) hemmen und die Angiogenese bidirektional über den HIF-1α/mTOR/VEGF/VEGFR-Weg regulieren kann. Daher fördert Curcumin in einem Tiermodell von transplantiertem Lungenkrebs, der mit Ischämie kompliziert ist, nicht nur die Rekonstruktion des Blutflusses von ischämischem Gewebe, sondern hemmt auch die Angiogenese von Lungenkrebs, was auf den potenziellen Wert von Curcumin bei der Behandlung von bösartigen Tumoren hindeutet, die mit Ischämie kompliziert sind.
2.4. Sensibilisierung der Krebsbehandlung
Während des Behandlungsprozesses von bösartigen Tumoren nimmt ihre Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie und Strahlentherapie oft mit der Zeit ab, und die Anwendung natürlicher chemischer Komponenten zur Umkehrung der Arzneimittelresistenz ist eine wichtige Strategie für die Resensibilisierung [59]. Curcumin kann die Proliferation von Cisplatin-resistenten Darmkrebszellen HCT8/DDP dosisabhängig hemmen und die Apoptose fördern, indem es die Expression von lncRNA KCNQ1OT1 hemmt, während die gezielte Expression von KCNQ1OT1 die Wirkung von Curcumin auf HCT8/DDP-Zellen verhindert, indem die Bindung von miRNA-497 an Bcl-2 gefördert wird, wodurch die hemmende Wirkung von Curcumin auf die Tumorgenese in vivo eliminiert wird [60]. Liu et al. [61] konstruierte Paclitaxel-resistente menschliche Eierstockkrebszellen OVCAR3/T mit starker Autophagie und stellte fest, dass Curcumin zu einer dosisabhängigen Reduktion der Autophagie der arzneimittelresistenten Zellen führte und dass die Kombination mit Paclitaxel die Zelllebensfähigkeit signifikant reduzierte. Huang et al. [62] verwendete Curcumin und Cisplatin allein oder in Kombination zur Behandlung multiresistenter Magenkrebszellen BGC-823/5-Fu und stellte fest, dass die Anzahl der Zellkolonien und Transmembranzellen in der Kombinationsintervention niedriger war als das. Nur mit Cisplatin In den mit Curcumin plus Cisplatin behandelten Zellen wurde die Expression von E-Cadherin-Protein hochreguliert, und die Expressionen von Vimentin-, Wnt2- und β-Catenin-Proteinen wurde herunterreguliert, was darauf hindeutet, dass Curcumin die Invasion und Metastasierung von arzneimittelresistenten Magenkrebszellen hemmen könnte, indem es den Wnt/β-Catenin-Signalweg herunterreguliert, wodurch die Empfindlichkeit von Magenkrebszellen gegenüber Cisplatin erhöht wird.
5-Fu ist ein weiteres der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei bösartigen Tumoren und wird in Zellen in 5-Fluorouracil-Desoxynukleotid (5F-dUMP) umgewandelt, um Desoxythymidylat-Synthase zu hemmen und dadurch die Synthese der DNA zu beeinträchtigen. Karthika et al. verwendeten Curcumin in Kombination mit 5-Fu (1:4), was zu einer verbesserten Antitumorwirkung auf ein Rattendarmkrebsmodell führte, das durch Titandioxid-Nanopartikel (TiO2NPs) und Dimethylhydrazin (DMH) im Vergleich zu 5-Fu allein induziert wurde [63]. Mehdi Shakibae et al. kultivierten HCT-116 und HCT-116R mit einem 3D-Modell. Die Ergebnisse zeigten, dass Curcumin im Vergleich zu 5-Fu allein die IC50 von 5-Fu auf HCT-116 von 8 nM auf 0,8 nM (HCT-116) bzw. 0,1 nM (HCT-116R) reduzierte, was die erhöhte Empfindlichkeit von Darmkrebszellen auf 5-Fu bestätigt [64]. Shakibaei M et al. [65] verwendete ein ähnliches 3D-Modell mit hoher Dichte zur Kultur von Darmkrebszellen HCT-116, MMR-defiziente HCT-116 und ihre entsprechenden arzneimittelresistenten Zellen (HCT-116R, HCT-116 + ch3R) und stellte fest, dass Curcumin in Kombination mit 5-Fu die Kolonienteilung signifikant verbesserte, die Zellapoptose induzierte und die Zellproliferation hemmte. Darüber hinaus wurde die Empfindlichkeit von 5-Fu gestärkt, was einen weitreichenden Einfluss auf die Chemotherapie-Resistenz von MMR-mangeldem Darmkrebs hatte. Die Kombination aus 10μM Curcumin und 10 μM 5-Fu kann Brustkrebszellen auf 5-Fu resensibilisieren, indem sie den Thymidylat-Synthase-abhängigen Kernfaktor-κB (NF-κB) herunterreguliert [66]. Die neuesten Untersuchungen zeigten, dass das Medium, das aus krebsassoziierten Fibroblasten (CAF) gesammelt wird, die Resistenz von Magenkrebszellen gegen 5-Fu erhöhen kann, indem es den JAK/STAT3-Signalweg aktiviert, und Curcumin kann die von CAF induzierte 5-Fu-Resistenz durch Hemmung dieses Signalwegs umkehren [67].
Darüber hinaus kann Curcumin die Resistenz von Darmkrebszellen gegen Oxaliplatin umkehren [68], Irinotecan [69], 5-Fu [70], Doxorubicin [71], Capecitabin und Taxol [72], Leberkrebs zu Sorafenib [73], Magenkrebs zu Trastuzumab [74] und 5-Fu [75], Speiseröhrenkrebs zu Vincristin [76], Bauchspeicheldrüsenkrebs zu Gemcitabin [77], Brustkrebs [78] und Schilddrüsenkrebs [79] zu Doxorubicin und Lungenkrebs zu Paclitaxel [80]. Curcumin hemmt die Proliferation, Invasion und Metastasierung dieser arzneimittelresistenten Zelllinien und fördert ihre Apoptose durch eine Vielzahl von Zielen.Abbildung 2zeigt teilweise die wirksamen Mechanismen, mit denen Curcumin arzneimittelresistente Krebszellen resensibilisiert.
Bei der Strahlenbehandlung von bösartigen Tumoren kann Curcumin die Letalität der Strahlung gegen eine Vielzahl von bösartigen Tumorzellen verbessern und so die Nebenwirkungen hochdosierter Strahlung reduzieren. Dies kann mit dem Curcumin-induzierten Sauerstoffgehalt in Tumorgeweben zusammenhängen, der die DNA-Reparatur und den Zellzyklus beschädigter Zellen beeinträchtigt [81] und Induktion der Apoptose der Tumorzellen [82].Abbildung 3zeigt die wirksamen Mechanismen, mit denen Curcumin radioresistente Krebszellen resensibilisiert.
Curcumin kehrt die chemotherapeutische Resistenz mehrerer Krebszelllinien durch die Regulierung der multiplen Genexpression um. Die schwarzen Wörter stellen die Ziele dar, die durch Curcumin nach unten reguliert werden, während die roten Wörter die Ziele bezeichnen, die durch Curcumin nach unten reguliert werden. (L-OHP, Oxaliplatin; 5-Fu, 5-Fluorouracil; CPT-11, Irinotecan; VCR, Vincristin; GEM, Gemcitabin; ADM, Doxorubicin; DDP, Cisplatin; und TAX, Paclitaxel).
3. Curcumin bei der Behandlung von AD
In den Vereinigten Staaten ist AD die dritt teuerste Krankheit nach bösartigen Tumoren und Herz-Kreislauf-Erkrankungen [83]. Interessanterweise haben Studien gezeigt, dass die Rate des Gedächtnisverlustses bei Patienten mit bösartigen Tumoren vor und nach der Diagnose niedriger ist als bei gesunden Menschen. Eine Diagnose einer Malignität ist mit einer 11%igen Verringerung der Inzidenz von AD verbunden [84]. Es ist möglich, dass die Hemmung der Peptidyl-Prolyl-Cis-Trans-Isomerase-Interase NIMA-Interacting 1 (PIN1), die für die strukturelle Regulation von Proteinen verantwortlich ist, hyperphosphorisierte TAU erhöht und das Risiko für AD erhöht. Der Polymorphismus, der mit der reduzierten Expression von PIN1 verbunden ist, wurde mit einem reduzierten Krebsrisiko in Verbindung gebracht [85]. Bösartige Tumore und AD können natürliche Feinde sein. Mit dem globalen Altern wird AD jedoch eines Tages eine größere Herausforderung für die gesamte Menschheit darstellen als bösartige Tumore.
Kurz gesagt, AD ist eine Krankheit, die die körperliche und geistige Gesundheit älterer Menschen ernsthaft beeinträchtigt, wobei die jüngsten Gedächtnisstörungen und der kognitive Rückgang die Hauptsymptome sind [86]. Senile Plaques, die durch Ablagerung von β-Amyloid-Protein im Gehirn gebildet werden, sammeln sich außerhalb der Nervenzellen, Nervenfasern, die durch phosphoryliertes TAU-Protein gebildet werden, sammeln sich in den Nervenzellen und synaptische Neuronen gehen verloren, die alle typische pathologische Merkmale der Alzheimer-Krankheit sind. Es wurde berichtet, dass Curcumin in die Blut-Hirn-Schranke eindringen und das Gedächtnis und die kognitive Funktion von AD in Modellen von Mäusen, Ratten, Katzen und Nicht-Primaten verbessern kann [87]. Curcumin funktioniert hauptsächlich durch die folgenden Mechanismen.
3.1. Reduzierung der Beta-Amyloid-Ablagerung
Normalerweise wird β-Amyloid aus Zellen ausgeschieden und abgebaut. In AD wird sekretiertes β-Amyloid zu neurotoxischen, unlöslichen Plaques aggregiert [88]. Der Keto- oder Enolring von Curcumin interagiert mit dem aromatischen Ring des β-Amyloid-Proteins, schädigt das β-Blatt, wodurch die Erzeugung und Aggregation von senilen Plaques hemmt und die Plaquezersetzung gefördert wird [89,90]. Sonne und al. [91] fand heraus, dass bei Curcumin-intervierten Mäusen das Morris-Wasserlabyrinth eine Verbesserung des Gedächtnisses feststellte. Immunhistochemische Färbung und RT-PCR zeigten, dass die positive Intensität und die mRNA-Spiegel von β-Amyloid im Hirngewebe der Mäuse signifikant reduziert wurden. Huang et al. [92] berichtete, dass Curcumin den NF-κB-Signalweg hemmen könnte, indem es den Östrogenrezeptor β (ERβ) selektiv aktiviert und die Expression des β-Standort-Amyloid-Vorläufer-Protein-Spalt-Enzyms 1 (BACE1) auf Promotorebene reguliert, wodurch der Amyloid-Spaltweg hemmt und der extrazelluläre β-Amyloid-Inhalt reduziert wird. Zhang et al. [93] schlug vor, dass Curcumin auch die Amyloidablagerung reduzieren könnte, indem es die Aktivität der Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3) hemmt.
3.2. Prävention der TAU-Proteinabscheidung
Tau-Protein ist ein neuronenvorherrschendes, mikrotubulin-assoziiertes Protein, das in der richtigen Funktion des Zytoskelett-Netzwerks wirkt [94]. Bei AD-Patienten wird das Tau-Protein ungewöhnlich aggregiert, um neurofibrilläre Verwicklungen (NFTs) zu bilden [95]. Curcumin kann direkt an die R2-Stelle der MTBR-Domäne in der Mikrotubuli-Bindungsregion von TAU binden, konformationale Veränderungen induzieren und die Löslichkeit erhöhen, wodurch die Ablagerung von TAU-Protein in Zellen gehemmt wird [96]. Curcumin kann auch die gebildeten TAU-Oligomere durch Regulation des Nrf2/ARE-Weges zersetzen, um die oxidative Belastungsschädigung der Zellen zu reduzieren [97].
3.3. Regeneration von Synapsen
Synapsen sind eine wichtige Struktur für die Verbindung zwischen synaptischen Neuronen. Synapsen befinden sich in präsynaptischen Vesikeln und beteiligen sich an der Fusion von synaptischen Vesikeln und präsynaptischen Membranen sowie an der Freisetzung von Neurotransmittern, während Stiel- und postsynaptische Dichte (PSD)-Proteine, die sich nach Synapsen befinden, an der postsynaptischen Signaltransduktion und -integration beteiligt sind. Biopsien des Schläfenrindes bei Patienten mit früher AD zeigten, dass die Dichte der Synapsen und Neuronen abnahm. Xia [98], Wei [99] und andere behandelten APP/PS1 transgene Mäuse mit Curcumin und fanden heraus, dass die Expression von Synaptophysin, Shank-1 und PSD-95 im Hippocampus-CA1-Bereich von Mäusen zunahm. Ein Labyrinth-Experiment zeigte, dass sich die Lern- und Gedächtnisfunktionen von Mäusen verbesserten.
Curcumin, als starkes Antioxidans, kann auch DNA-Schäden und den Tod von Nervenzellen verhindern, indem es den intrazellulären oxidativen Stress und den Kalziumionenfluss reduziert [100,101]. Curcumin kann auch die Expression von antioxidativen Proteinen hoch regulieren, die strukturelle Integrität der Mitochondrien aufrechterhalten und die antioxidative Kapazität der Mitochondrien stärken, wodurch die Schädigung des β-Amyloid-Proteins und anderer Faktoren in Zellen verhindert wird.
4. Curcumin bei der Behandlung von abnormalen Bluterkrankungen
4.1. Reduktion der Blutlipide
Abnorme Blutfette, insbesondere die Zunahme von Low-Density-Lipoprotein (LDL), werden als pathologische Faktoren der koronaren Atherosklerose anerkannt. Durch die Reduzierung der Blutfette kann die Bildung oder der Bruch von Plaques gehemmt und Herz-Kreislauf-Unfälle reduziert werden. Die Metaanalyse zeigte, dass Curcumin die Serum-Low-Density-Lipoprotein- (LDL) und Triglyceridspiegel bei Patienten mit Hyperlipidämie signifikant reduzieren kann, aber keine signifikanten Auswirkungen auf die Serum-HDL-Spiegel hat [102]. Durch die Kontrolle der Aufnahme, Akkumulation und des Transports von Cholesterin kann der Blutfettspiegel effektiv reduziert werden. Zou et al. [103] fütterte ApoE −/− Mäuse mit einer fettreichen Diät allein oder in Kombination mit Curcumin und stellte fest, dass die Cholesterinakkumulation in der Aorta, die Cholesterinabsorption im Dünndarm und der Grad der Atherosklerose um 56 %, 51 % bzw. 45 % verringerten. Kim et al. [104] fand heraus, dass Curcumin die Expression von CYP7A1, einem ratenbegrenzenden Enzym für die Cholesterinsynthese von Gallensäuren, erhöhen kann, die Ausscheidung von Cholesterin beschleunigt und somit den LDL-, Cholesterin- und Arterioskleroseindex in der Leber von Ratten reduziert, die mit einer fettreichen Ernährung gefüttert werden.
Curcumin kann auch eine indirekte Rolle bei der Kontrolle von Blutfetten durch entzündungshemmende und antioxidative Wege spielen. Fan et al. [105] intervenierte mit Curcumin in Modellen der koronaren Atherosklerose von Kaninchen und stellte fest, dass die Blutlipidspiegel von Kaninchen signifikant zurückgingen, was der Wirkung von Rosuvastatin entsprach. In diesen Modellen nahmen die Entzündungsindikatoren hs-CRP, TNF-α und IL-6 ab und die SOD-Aktivität nahm zu.
4.2. Senkung des Blutzuckers
Curcumin hat begrenzte Auswirkungen auf den Blutzucker gesunder Menschen, kann aber den Nastenblutzucker und den postprandialen Blutzuckerspiegel von Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus (T2DM) signifikant senken und den glykosylierten Hämoglobinspiegel signifikant verbessern [106]. Dysfunktion der Inselzellen und Insulinresistenz sind die Hauptfaktoren von T2DM, so dass der Schutz von Insel-β-Zellen von Vorteil ist, um das Auftreten von Diabetes zu verzögern. Studien haben gezeigt, dass Curcumin die Glukoseaufnahme durch den Skelettmuskel erhöhen und die Insulinresistenz verbessern kann, indem es die β-Zell-Apoptose der Inselchen hemmt [107].
Enzyme im Zusammenhang mit dem Glukosekonsum sind auch wichtige Ziele für die Behandlung von Diabetes. G-6-Pase und PEPCK sind ratenlimitierende Enzyme im Zusammenhang mit der Leberglukoneogenese, und verbesserte Aktivitäten dieser Enzyme führen zu einer Erhöhung der Leberzuckerproduktion und der Insulinresistenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus [108]. Die Aktivierung von Kohlenhydrat-Hydrolasen, wie α-Glucosidase, beschleunigt die Absorption von Glukose. Curcumin kann die Aktivitäten von PEPCK, G-6-Pase und α-Glucosidase hemmen sowie die Expression von G-6-Pase- und PEPCK-Proteinen bei Mäusen reduzieren, um den Glukosestoffwechsel zu regulieren [109].
Curcumin hat auch heilende Wirkungen auf chronische Komplikationen, die durch Diabetes verursacht werden. Zum Beispiel hat Curcumin das Potenzial, diabetische Retinopathie durch Antioxidantien und Antiangiogenese zu behandeln [110], zur Behandlung diabetischer Myokarderkrankungen durch Hemmung der Myokardinfibrose [111] und zur Behandlung der diabetischen Nephropathie durch Verringerung der Entzündungsreaktion [112,113].
4.3. Antikoagulation und Anti-Blutplättungsaggregation
Thrombozytenaktivierung und -aggregation werden als Kernereignisse bei atherosklerotischer Thrombose anerkannt. Die Sekretion und Aggregation von Thrombozyten ist eine komplexe Kaskade, die durch Adrenalin, Adenosindiphosphat, Thrombozyten-Aktivierungsfaktor, Kollagen und Arachidonsäure aktiviert wird [114]. Curcumin kann die Kaskade beeinflussen, indem es die Deacetylierung von Arachidonsäure direkt hemmt oder indirekt die Bindung an Thrombozytenphospholipide beeinträchtigt [115]. Darüber hinaus kann Curcumin den Kalziumsignalweg direkt blockieren, den GP II B/III A-Rezeptor antagonisieren, den Cyclooxygenase-Weg hemmen und die Bildung von Thromboxan A2 behindern, die Thrombozytenaggregation und Thrombose hemmen [116].
5. Curcumin bei der Behandlung von Virusinfektionen
Seit 2019 ist die globale Pandemie, die durch das neuartige Coronavirus verursacht wird, mit mehr als sechs Millionen Todesfällen bisher eskaliert. Obwohl auf der ganzen Welt eine breite Palette von Impfungen verabreicht wurde, sind die Mutationen des Virus sehr vielfältig, so dass die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von COVID-19 unmittelbar bevorsteht. Vor kurzem wurden Paxlovid und Bebtelovimab für die Vermarktung zugelassen, aber die klinischen Beweise sind begrenzt, und es gibt skelettale Nebenwirkungen, wobei Bebtelovimab vorübergehend als alternative Therapie in den NIH-Richtlinien aufgeführt ist. Die potenziellen Ziele der COVID-19-Behandlung sind hauptsächlich Spike (S)-Proteinblockade, Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2)-Inhibitor usw. [117]. Das neuartige Coronavirus-S-Protein hat eine sehr hohe Affinität zum ACE2-Rezeptor auf dem menschlichen extrazellulären Vesikel (EV), und der S-Protein-neutralisierende Antikörper blockiert die Möglichkeit für das Virus, mit dem menschlichen ACE2 zu fusionieren, indem er an das virale Protein bindet und den Viruswirtsweg abschneidet. Wu et al. [118] extrahierte EV-exprimierende ACE2-Nierenzellen, konstruierte ein gefälschtes Virus, das S-Protein trägt und an ACE2 binden kann, und stellte fest, dass EV eine Infektion mit einem gefälschten Virus in normalen Wirtszellen blockieren kann; das h. zu viel ACE2 kann die Bindung von viralem S-Protein an menschliche ACE2 wettbewerbsfähig hemmen. Das Team verwendete dann Curcumin, um Nierenzellen zu stimulieren, die ACE2 überexprimierten, und stellte fest, dass das von den Zellen ausgeschiedene EV mehr ACE2 exprimieren konnte. Das transmissible Gastroenteritis-Virus (TGEV) gehört zur Gattung α-Coronavirus der Coronavirus-Familie und hat eine gewisse Homologie mit dem neuartigen Coronavirus. Li et al. [119] behandelte Zellen im Voraus mit Curcumin und infizierte dann Zellen mit TGEV und stellte fest, dass Curcumin die Proliferation von TGEV und die Expression von viralen verwandten Proteinen auf dosis-, temperatur- und zeitabhängige Weise hemmte. Aufgrund der hochansteckenden Natur des neuartigen Coronavirus ist es schwierig, das Virus direkt als Forschungsobjekt zu verwenden, aber das Potenzial von Curcumin zur Bekämpfung des neuartigen Coronavirus hat begonnen zu entwickeln.
Obwohl die Wirkung von Curcumin auf das neuartige Coronavirus nicht endgültig ist, gibt es Hinweise auf eine Hemmung anderer Viren. Frühe Studien haben ergeben, dass Curcumin Influenzaviren wie das menschliche respiratorische Synzytialvirus, H1N1 und H3N3 hemmen kann [120]. Curcumin hat auch eine gewisse hemmende Wirkung auf häufige humane pathogene infektiöse Viren. Zum Beispiel kann Curcumin die Long-Terminal-Repetition (LTR) des Gens des humanen Immundefizienzvirus (HIV) unter der Prämisse, die Zellaktivität nicht zu beeinflussen, signifikant hemmen und die Virulenz und Replikationsfähigkeit des Virus beeinflussen [121]. Curcumin kann auch das Coxsackievirus hemmen, indem es die virale RNA-Expression und die Proteinsynthese reduziert, das Ubiquitin-Proteasem-System (UPS) abgebaut und den Virustiter reduziert [122]. Wei et al. [123] fand heraus, dass nach der Curcumin-Intervention die Expressionswerte von Hepatitis-HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-HBV-E-Antigen (HBeAg) der HBV-stabilen Mutante HepG2.2.15 signifikant herunterreguliert waren und die Viruslast der intrazellulären kovalent geschlossenen kreisförmigen DNA (cccDNA) und der HBV-DNA gleichzeitig verringert wurde. Curcumin kann auch die HCV-Genexpression und die Virusreplikation herunterregulieren, indem es die Häm-Oxigenase-1-Expression induziert oder den Akt-SREBP-1-Weg hemmt [124]. Hochrisiko-humane Papillomaviren (HPVs), die E6- und E7-Proteine exprimieren, sind wichtige Faktoren für das Auftreten und die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs und Mundkrebs. Eine Studie ergab, dass Curcumin die nuklearen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-κB herunterregulieren und die Transkription des HPV-16/E6-Proto-Onkogens selektiv hemmen kann [125].
Zusätzlich zu den oben genannten häufigen viralen Infektionskrankheiten sind die durch das Herpesvirus verursachten Krankheiten besonders bemerkenswert. Das Herpesvirus kann in der Inkubationszeit eine lebenslange Infektion bilden und hat die Fähigkeit, sich regelmäßig zu reaktivieren [126]. Die langfristige Verabreichung von Antiherpes-Medikamenten führt zu verschiedenen Nebenwirkungen und Arzneimittelresistenzen. Die Konzentration auf natürliche Verbindungen pflanzlichen Ursprungs ist eine neue Strategie zur Behandlung von Herpesviren. Es wurde festgestellt, dass Curcumin ein ausgezeichnetes therapeutisches Potenzial für die Behandlung des Herpes-Virus aufweist. Curcumin kann die Rekrutierung von IE-Genförderern durch RNA-Polymerase II beeinflussen, die durch virales Transaktivatorprotein vp16 vermittelt wird, durch einen Weg, der nicht von der Aktivität des transkriptionalen Koaktivatorproteins p300/CBP Histonacetyltransferase abhängt, wodurch die IE-Genexpression und die Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus-1 (HSV-1) hemmt wird [127]. Curcumin kann auch die HSV-2-Replikation hemmen, indem es NF-κB herunterreguliert. Es wurde auch festgestellt, dass Curcumin andere Herpesviren hemmen kann. Zum Beispiel kann Curcumin das menschliche Cytomegalievirus hemmen, indem es IEA, UL83A und Hsp90 herunterreguliert [128], sowie Kaposis Sarkom-assoziiertes Herpesvirus durch Blockierung der APE1-vermittelten Redoxfunktion [129] und das Pseudorabies-Virus (PRV) über Transkription von BZLF1 gegen das EBV-Virus [130].
6. Hürden bei der Anwendung von Curcumin
Curcumin zeigt ein beträchtliches Potenzial bei der Behandlung menschlicher pathologischer Zustände; unterdessen sind die Hürden in der klinischen Praxis dieser Verbindung ebenso beeindruckend.
6.1. Geringe Bioverfügbarkeit und Löslichkeit
Curcumin weist eine extrem schlechte Wasserlöslichkeit, eine geringe Absorption im Dünndarm und eine schnelle Ausscheidung in der Leber auf. Tierversuche zeigten, dass nach der Einnahme durch Ratten das meiste Curcumin im Kot im Prototyp ausgeschieden wurde. Studien am Menschen haben gezeigt, dass die maximale Plasmakonzentration von Curcumin nur 11,1 nmol/L 1-2 Stunden nach der Einnahme von 3,6 g Curcumin beträgt [131]. Daher schränkt die geringe Bioverfügbarkeit von Curcumin seine klinischen Anwendungen erheblich ein, und es werden Anstrengungen unternommen, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern.
6.1.1. Kombination mit anderen Medikamenten
Piperin kann die Absorption von Curcumin erhöhen, seine Glucuronidierung hemmen und seine Bioverfügbarkeit um mehr als das 20-fache verbessern [1]. Lycopin kann die antioxidative Funktion von Curcumin erhöhen und seine Antioxidation bei Mäusen mit akuter Ethanol-oxidativer Verletzung effektiv verbessern [132]. Glycyrrhetinsäure in Kombination mit Curcumin könnte die Proliferation von Leberkrebszellen hemmen und die Apoptose effektiver induzieren [133]. Metallionen wie Zn2+, Cu2+, Mg2+ und Se2+ sowie Serumalbumin können Komplexe mit Curcumin bilden, um seine Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit zu verbessern. Diese Ergebnisse beleuchten die klinische Übersetzung von Curcumin.
6.1.2. Curcumin-Komplex
In diesem Abschnitt fassen wir die Curcumin-Einbettungskomplexe mit Liposomen, Polysacchariden oder Protein, Cyclodextrin, Nanopartikeln und anderen Trägern zusammen, die in den letzten Jahren entwickelt wurden, und beschreiben sie wie folgt, um eine theoretische Grundlage für die Optimierung der pharmakologischen Eigenschaften von Curcumin zu schaffen.
Liposomen sind aufkommende Nanopharmazeutika, die aus einer Lipid-Doppelschicht (Phospholipid-Zweischicht und Cholesterin) bestehen, die eine interne Wasserumgebung umgibt, die sowohl lipophile als auch hydrophile Verbindungen einbetten können, um die Löslichkeit und Permeabilität zu verbessern und so die Bioverfügbarkeit zu verbessern [134]. Studien haben gezeigt, dass Curcumin-Liposomen auf der Basis von Phospholipiden, Cholesterin und Tween-80 die Stabilität verschiedener pH-Werte und Metallionen verbessern können, zusätzlich zur Verbesserung der Zellabsorption und der antioxidativen Eigenschaften [135]. Curcumin-Liposom auf Basis von Lecithin kann die Plasmahalbwertszeit verlängern. Curcumin-Liposomen, die eine Kombination von Phospholipiden, Natriumhydroxid und Ethanol verwenden, können auch die Stabilität der biologischen Lagerung verbessern [136]. Curcumin-Liposomen auf Basis von Sojalecithin, nichtionischen Tensiden und Cholesterin können die Rate der anhaltenden Freisetzung von Curcumin verlangsamen [137]. Borneol-modifizierte Curcumin-kationische Liposomen können den Gehalt an Curcumin in vivo und im Hirngewebe signifikant erhöhen und die Elimination nach nasaler Verabreichung verzögern [138].
Neben dem Liposom kann Curcumin auch mit Polysacchariden oder biokompatiblen Proteinen mit geringer Immunogenität kombiniert werden; diese Art von Biopolymerisations-Nanopartikeln kann durch hydrophobe und Wasserstoffbindung durch Induktion der Zellendozytose einerseits in den Granulat eingeschlossen werden oder die direkte Absorption durch die Dünndarmepithelzellen andererseits verbessern, um Curcumin in der Darmoxidationszersetzungsreaktion zu hemmen und die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Curcumin zu verbessern. Zum Beispiel hat Chitosan-Curcumin bessere antioxidative Eigenschaften mit metallchelierenden Eigenschaften [139]; Acetylierter Stärke-Curcumin-Komplex hat eine bessere Kapazität zur nachhaltigen Freisetzung [140]; und Quercetagetin-Curcumin [141], Seidenfibroin-Curcumin [142], Pseudostellariae Protein-Curcumin [143], Reiskleie-Abfall-Curcumin usw. können die Wasserlöslichkeit verbessern [144], Lichtempfindlichkeit und kontrollierte Freisetzung von Curcumin in unterschiedlichem Maße.
Cyclodextrine sind aus Stärke gewonnene Oligosaccharide mit einer internen hydrophoben und hydrophilen Oberflächenstruktur, die die Löslichkeit von hydrophoben Verbindungen in Wasser verbessert [145]. Curcumin-Vorläufer-Lipososomen können den Defekt der schlechten Stabilität reduzieren und die Bioverfügbarkeit bei Ratten um mehr als das 10-fache verbessern [146]. Β-Cyclodextrin erhöht die Löslichkeit von Curcumin, indem es einen 1:1-Typ-Host-Gast-Komplex mit Curcumin bildet [147]. In-vitro-Experimente haben auch bewiesen, dass mit Cyclodextrin eingekapseltes Curcumin höhere Blutkonzentrationen von Curcumin erzeugen kann [148]. Curcumin wurde auch in einem hochmolekularen Trägermaterial dispergiert, um eine Mikrosphärendispersion und einen Komplex mit alicyclischer Säure im Verhältnis 1:1 zu bilden, wodurch die Bioverfügbarkeit und die Blutkonzentrationen verbessert wurden [149]. Ein Curcumin-Selen-Komplex wurde entwickelt, um eine bessere therapeutische Wirkung auf Cadmium-induzierte Leberschäden bei Ratten zu haben [150]. Arzneimittel-Eutetik, die durch die Kompatibilität der chinesischen Medizin gebildet wird, wie z.B. Curcumin-Artemisin-Eutektik [151] und Curcumin-Ginseng-Keton IIA eutektisch [152], kann auch die Bioverfügbarkeit von Curcumin verbessern.
Die Kapselung von Curcumin in Nanoformulierungen ist eine weitere wichtige Strategie zur Verbesserung seiner Bioverfügbarkeit, während die Toxizität von Curcumin für nicht gezielte Gewebe reduziert wird [153]. Im Vergleich zu Curcumin stieg der Gehalt an Curcumin in Curcumin-Nanopartikeln, die in Poly(Laktik-Co-Glykolsäure) eingewickelt sind, um das Neunfache [154], und die Anti-HIV-Aktivität von Curcumin-Nanopartikeln erhöhte sich um das Dreifache [155].
6.2. Umstritten in der Reinheit
Der Gesamtextrakt von Kurkuma enthält Curcumin und andere unbekannte Komponenten, wie Methoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin [1]. Xu et al. [156] untersuchte drei Curcuminverbindungen und flüchtige Komponenten in 160 Kurkumaproben aus fünf Provinzen Chinas, und die Ergebnisse zeigten, dass der Curcumingehalt in 26% der Proben nicht den Standards des Chinesischen Arzneibuchs entsprach. Es ist bemerkenswert, dass die Reinheit von Curcumin nicht unbedingt proportional zur Wirkung ist. Ren et al. berichteten, dass reines Curcumin im Thrombusmodell von Ratten keine gerinnungshemmende Funktion zeigte, während der Gesamtextrakt von Kurkuma eine starke gerinnungshemmende Wirkung zeigte [157]. Studien zeigten auch, dass die Gesamtextrakte von Kurkuma, Curcumin, Demethoxycurcumin und Demethoxycurcumin alle bestimmte hemmende Wirkungen auf die Proliferation von humanen Lungenadenokarzinomzellen A549, Darmkrebszellen HT29 und Glioblastomzellen T98G haben, aber die Gesamtextrakte von Kurkuma haben die stärkste Aktivität [158]. Der Mangel an Curcumin-Gehalt in Curcuma longa kann sich direkt auf die Qualität von Curcumin-Extrakten auswirken, aber die pharmakologischen Wirkungen von nicht-curcuminoiden Teilen können nicht ignoriert werden.
Curcumin (oder Curcuminoid) wird von den Verbrauchern als natürliche Nahrungsergänzungsmittel bevorzugt. Ein Bericht über den Curcumingehalt von Kurkuma-Nahrungsergänzungsmitteln auf den Einzelhandelsmärkten der amerikanischen Stadt zeigte, dass 71% der Produkte Lösungsmittelrückstände enthalten, die dem Standard entsprechen, aber unnötige Bestandteile in den Curcumin-Produkten sind. Es wurde auch festgestellt, dass 59% der Curcumin-Produkte den Standard des Curcumingehalts bei 80% nicht erfüllten, was mit der Verwendung von unbekanntem synthetischem Curcumin zusammenhängen kann. Daher kann es Unterschiede in der Formulierung von Curcumin-Inhaltsstandards in den Bereichen Lebensmittel und Medizin geben.
6.3. Fehlende Ergebnisse der unterstützten klinischen Reaserch
Der Suchbegriff "Curcumin" auf der Website "National Institutes of Health Clinical trial.gov" ergab 288 klinische Studien; 140 klinische Studien wurden als abgeschlossen aufgeführt, aber nur 20 hatten Ergebnisse verfügbar. Von den 288 klinischen Studien wurden 17 mit Curcumin in Bezug auf Krebs und 1 mit abnormalen Bluterkrankungen in Verbindung gebracht. Leider gab es keine klinischen Studien zu AD oder Virusinfektionen, und nur 3 von 18 hatten Ergebnisse zur Verfügung. Grundlegende Informationen zu diesen 18 klinischen Studien finden Sie inTabelle 1in der Reihenfolge, in der die Studien rekrutiert wurden. Laut den Informationen in der Tabelle ist Curcumin, obwohl es im Vergleich zur präklinischen Studie von Curcumin seit 20 Jahren nicht aus der Literatur verschwunden ist, seine klinische Studie aus Gründen wie geringer Stichprobengröße, Fokus auf einen einzelnen Krankheitstyp (hauptsächlich Brustkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs usw.), dem Unterschied zwischen Curcumin-Interventionen (hauptsächlich Dosis, Darreichungsform und Medikamentenzeit) und einem übermäßigen Umfang der Studienendpunkte (wie Überleben, Sicherheit, Toleranz usw.) nicht zufriedenstellend. Am wichtigsten ist, dass die Ergebnisse einiger dieser klinischen Studien veröffentlicht wurden. Dies zeigt, dass Curcumin noch einen langen Weg zur praktischen klinischen Anwendung vor sich hat.
Tabelle 1
Details zu klinischen Studien zu Curcumin.
| Nummer | Status | Ausweis | Phase | Studienbeginn | Datum des Abschlusses der Studie | Sponsor | Zustand oder Krankheit | Anzahl der Teilnehmer | Intervention/Behandlung | Forschungs-Endpunkt |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Abgeschlossen | NCT00192842 | 2 | Jul-04 | 10. September | Rambam Health Care Campus | Fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs | 17 | Curcumin 8 g po qd (+gemcitabin) | Zur Bewertung der Wirksamkeit der Standard-Chemotherapie Gemcitabin plus Curcumin bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs. |
| 2 | Abgeschlossen | NCT00094445 | 2 | Nov-04 | 14. April | M.D. Anderson Krebszentrum | Fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs | 50 | Curcumin 8 g po qd für 22 Wochen | Um zu erfahren, ob eine Behandlung mit Curcumin dazu beitragen kann, das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu verlangsamen und auf die Sicherheit zuzugreifen. |
| 3 | Abgeschlossen | NCT00113841 | - | Nov-04 | August-09 | M.D. Anderson Krebszentrum | Patienten Mit Multiplem Myelom | 42 | Curcumin 2 g po bid (+Bioperin 5 mg po bid) | Um die Lebensqualität (QOL) zu bewerten. |
| 4 | Abgeschlossen | NCT03211104 | - | Aug-07 | Aug-15 | Samsung Medizinisches Zentrum | Patienten Mit Prostatakrebs, Die Sich Einer Intermittierenden Androgen-Deprivationstherapie Unterziehen | 107 | Curcumin 240 mg po tid für 6 Monate | Um zu beurteilen, ob Curcumin die Dauer der Behandlungsunterbrechung und die Rate des Prostastas-spezifischen Antigens (PSA) beeinflusst. |
| 5 | Einstellung | NCT00745134 | 2 | 08. August | 23. März | M.D. Anderson Krebszentrum | Rektaler Krebs | 45 | Curcumin po bid + (Strahlungstherapie und Capecitabin) für 11,5 Wochen | Um zu besteigen, ob Curcumin Tumorzellen empfindlicher für die Strahlentherapie machen kann. |
| 6 | Abgeschlossen | NCT01160302 | 1 | Juni-10 | 16. Januar | Louisiana State University Health Sciences Center Shreveport | Kopf- und Halskrebs | 33 | Mikrogranular Curcumin C3 Complex® 4 g po Gebot für 21-28 Tage | Um die negativen Auswirkungen zu bewerten. |
| 7 | Abgeschlossen | NCT01333917 | 1 | 10. November | Jan-13 | Universität von North Carolina, Chapel Hill | Menschen mit positivem Koloskopie-Screening | 40 | Curcumin C3 4 g qd für 30 Tage | Um Gene zu identifizieren, die durch Curcumin modifiziert werden, die als Biomarker in zukünftigen Chemopräventionsstudien verwendet werden könnten, und auch um die Verträglichkeit und Toxizität zu bewerten. |
| 8 | Abgeschlossen | NCT01917890 | - | 11. März | 13. Oktober | Shahid Beheshti Universität für Medizinische Wissenschaften | Prostatakrebs | 40 | Curcumin oder Placebo (500 mg po qd für 7–8 Wochen) | Um das progressionsfreie Überleben, die Zeit bis zum Krankheitsfortschritt und die Zeit bis zum Behandlungsversagen zu bewerten. |
| 9 | Abgeschlossen | NCT01490996 | 2 | 12. Februar | 17. Mai | Universität Leicester | Inoperabler Darmkrebs | 41 | Curcumin C3 2 g po qd (+FOLFOX) | Zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit (gemessen an der Ansprechrate mit RECIST und dem Gesamtüberleben in Monaten). |
| 10 | Abgeschlossen | NCT01740323 | 2 | Mai-15 | Jul-18 | Emory Universität | Chemotherapie-behandelte Brustkrebspatientinnen, die sich einer Strahlentherapie unterziehen | 30 | Curcumin oder Placebo (500 mg po bid) | Um zu beurteilen, ob Curcumin die NF-kB-DNA-Bindung und seinen nachgelagerten Mediator IL-6 reduziert. |
| 11 | Abgeschlossen | NCT02439385 | 2 | Aug-15 | 19. August | Gachon Universität Gil Medizinisches Zentrum | Kolorektalkrebspatienten Mit Nicht Resektablen Metastasen | 44 | Curcumin 100 mg po bid (+Avastin/FOLFIRI) | Zur Bewertung des progressionsfreien Überlebens, der Gesamtüberlebensrate, der Gesamtansprechrate, der Sicherheit und des Ermüdungsscores. |
| 12 | Abgeschlossen | NCT02321293 | 1 | Aug-15 | 16. Dezember | Lady Davis Institut | EGFR -Mutant Advanced NSCLC | 20 | Longvida® Optimiertes Curcumin 80 mg po qd (+Tyrosinkinase-Inhibitor) dauert 8 Wochen | Um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten. |
| 13 | Einstellung | NCT02724202 | 1 | 16. März | - | Baylor Forschungsinstitut | Darmkrebs | 13 | Curcumin 500 mg po Gebot für 2 Wochen. (Die Patienten werden weitere 6 Wochen lang mit Curcumin in der gleichen Dosis fortfahren, während sie mit 3 Zyklen 5-Fu behandelt werden) | Um die Sicherheit, die Auswirkungen zu testen und die Antwortrate zu finden. |
| 14 | Abgeschlossen | NCT03072992 | 2 | 17. März | 19. Juni | Nationales Zentrum für Onkologie, Armenien | Fortgeschrittener Brustkrebs | 150 | Paclitaxel + (Curcumin oder Placebo) (300 mg iv. einmal wöchentlich für 12 Wochen.) | Um die Nebenwirkungen, die Lebensqualität, das progressionsfreie Überleben, die Zeit bis zum Krankheitsverlauf und die Zeit bis zum Behandlungsversagen zu bewerten. |
| 15 | Abgeschlossen | NCT03534024 | - | 18. August | - | Nationales Institut für Ernährung und Lebensmitteltechnologie | Metabolisches Syndrom | 50 | Nanomicielle Curcumin oder Placebo | Um die Auswirkungen von Nanomicelle-Curcumin auf die glykämische Kontrolle, das Serumlipidprofil, den Blutdruck und die anthropometrischen Messungen zu bestimmen |
| 16 | Einstellung | NCT03769766 | 3 | 19. März | - | University of Texas Southwestern Medical Center | Prostatakrebs | 291 | Curcumin oder Placebo (500 mg po bid) | Um die Wirksamkeit zu bewerten. |
| 17 | Einstellung | NCT03980509 | 1 | 20. Januar | - | Medizinische Universität von South Carolina | Invasiver Brustkrebs | 20 | Curcumin 500 mg po bid. (Curcumin wird von der geplanten chirurgischen Resektion bis zur Nacht vor der chirurgischen Resektion verabreicht.) | Um festzustellen, ob Curcumin biologische Veränderungen in Primärtumoren von Brustkrebspatientinnen verursacht. |
| 18 | Noch nicht rekrutieren | NCT04294836 | 2 | 21. Dezember | - | Instituto Nacional de Cancerologia, Kolumbien | Gebärmutterhalskrebs | 240 | Cisplatin plus begleitende Strahlentherapie (Teletherapie + Brachytherapie mit hoher oder niedriger Rate) + Curcugreen (BCM95) oder Placebo 2000 mg täglich (jede 6 Stunden) | Um die Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten. |
7. Nebenwirkungen von Curcumin
Jahrhunderte der Lebenserfahrung der Einnahme von Curcumin durch die tägliche Ernährung scheinen den Menschen erhebliches Vertrauen in seine Sicherheit zu geben. Curcumin ist zu einem der weltweit meistverkauften Nahrungsergänzungsmittel geworden, wobei eine wachsende Zahl von Verbrauchern die Zutaten aus natürlichen Pflanzen bevorzugt. Ein In-vivo-Experiment zeigte, dass es keine Nebenwirkungen gab, wenn Hunde oder Affen 3500 mg/kg Curcumin oral verabreicht wurden [159]. Eine klinische Studie umfasste Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 6 Wochen lang jeden Tag 1200–2100 mg Curcumin oral ohne Nebenwirkungen einnahmen [160]. Darüber hinaus zeigte die Intervention mit Curcumin bei fortgeschrittenem Darmkrebs, dass die Verabreichung von bis zu 3600 mg täglich für vier Monate als Ganzes gut vertragen wurde, mit Durchfall und Übelkeit in einigen Fällen, obwohl diese Nebenwirkungen von selbst gelindert wurden [161]. Der Gemeinsame FAO/WHO-Expertenausschuss für Lebensmittelzusatzstoffe (JECFA) und der Food Science Committee der Europäischen Union (SCF) haben eine empfohlene tägliche Aufnahme von 0–3 mg/kg Curcumin entwickelt. Obwohl die medizinische Gemeinschaft glaubt, dass Curcumin in Lebensmitteln nur eine geringe Toxizität hat und keine Bedrohung für den Menschen oder die Umwelt darstellt, können wir nicht als selbstverständlich ansehen, dass Curcumin absolut sicher ist; das bedeutet, die Nebenwirkungen, die durch hohe Dosen von Curcumin verursacht werden, können nicht ausgeschlossen werden. Wir fassen die möglichen Nebenwirkungen von hochdosiertem Curcumin in den folgenden Abschnitten zusammen (Tabelle 1), obwohl die Mehrheit dieser Ereignisse Einzelfälle waren. Eine umfassende Bewertung ist gerechtfertigt.
7.1. Risiko von Nierenkalkülen bei anfälligen Personen
Die Ausscheidung von Oxalat im Urin über 40 mg/24 Stunden wird als Hyperoxalurie bezeichnet, die eines der Hauptrisiken von Nierenkalkülen ist. Der Gehalt an Oxalat im Urin hängt von der endogenen Synthese und Absorption von exogenem Oxalat ab. Die Absorptionsrate von Oxalat in verschiedenen Lebensmitteln ist variabel, etwa 2-15%, und je höher die Löslichkeit von Oxalat, desto höher die Absorptionsrate. Eine Studie zeigte, dass eine zusätzliche Dosis Kurkuma (91% Oxalat löslich) oder Zimt (6%) für 4 Wochen 55 mg/Tag Oxalat entsprach [162]. Der Oxalat-Ladetest zeigte, dass die Oxalat-Absorptionsrate von Kurkuma (8,2%) in 6 Stunden signifikant höher war als die von Zimt (2,6%), und somit zeigte die Kurkuma-Gruppe eine signifikant höhere Oxalat-Ausscheidung im Urin als die Zimtgruppe. In Nierenkalkülen steigt die Rate der endogenen Oxalatsynthese, und mehr exogenes Oxalat wird absorbiert [163]. Daher kann ein übermäßiger Verzehr von Kurkuma den Oxalatspiegel im Urin sowie das Risiko der Bildung von Nierensteinen bei anfälligen Personen erhöhen.
7.2. Anämie bei Patienten mit Eisenversagen
Curcumin kann die Reduktion der H- und L-Untereinheiten von Hepatozyten-Ferritin vermitteln, die Expression des Transferrinrezeptors 1 (TfR1) erhöhen und die Synthese von systemischem Hepcidin hemmen [164]. Daher könnte Curcumin ähnliche Eigenschaften wie ein Eisenchelator haben und Eisenversagen hervorruten [165]. Nachdem Mäuse 26 Wochen lang mit einer Diät mit verschiedenen Konzentrationen von Eisen (5, 12, 50 und 1000 mg/kg) und Curcumin (0, 0,2, 0,5 und 2,0 %) gefüttert wurden, zeigten die Mäuse, die den niedrigsten Eisengehalt erhielten, einen kritischen Eisenmangel (d.h. verringerte H- und L-Untereinheiten von Protein und erhöhte TfR1) und verminderte Milz- und Lebereisen, aber diese Mäuse zeigten nur geringfügige Veränderungen der phänotypischen Parameter der eisenarmen Anämie, wie Hämoglobin, Hämatokrit, Transferrinsättigung und Serumeisen. Im Zusammenhang mit einem subklinischen Eisenmangel (Eisenaufnahme < 1000 mg/kg) induzierte die Curcumin-Aufnahme jedoch eine konzentrationsabhängige Abnahme dieser Blutparameter [166]. Daher sollte hochdosiertes Curcumin bei Patienten mit subklinischem Eisenmangel, chronischer Anämie und konsumtiver Anämie, die durch übermäßige Belastungen von bösartigen Tumoren verursacht werden, vorsichtig angewendet werden, obwohl die Antitumoreffekte durch Curcumin-induziertes Eisenversagen verstärkt werden können.
7.3. Leberverletzung
Es wurde berichtet, dass eine 78-jährige gesunde Frau Gelbsuchtsymptome entwickelte und mit Leberverletzungshepatitis diagnostiziert wurde, nachdem sie einen Monat lang ein Curcumin-Präparat in einer hohen Dosis (500 mg/Tag) eingenommen hatte. Die Spitzenwerte von Aspartat-Transaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) in Labortests waren 20-mal höher als die normale Obergrenze, aber die AST- und ALT-Spiegel sanken am 7. Tag nach Absetzung der Curcumin-Supplementierung um 48 % und die Transaminase am 42. Tag wieder normalisierte [167]. Lukefahr et al. [168] berichtete auch über einen Fall von Autoimmunhepatitis, die durch Medikamente verursacht wurde, die Curcumin-Präparate enthalten. Obwohl es nicht viele Berichte über Leberschäden gibt, die durch Curcumin verursacht werden, betonen die bestehenden Berichte die Bedeutung der Curcumin-Supplementierung als Auslöser für arzneimittelinduzierte Leberschäden.
7.4. Abnormale Herzleitungen
Es wurde berichtet, dass sich ein 38-jähriger gesunder Mann plötzlich schwindlig fühlte, mit Engegefühl in der Brust, Übelkeit und Schwitzen, nachdem er einen Monat lang Curcumin-Ergänzungen in einer hohen Dosis (1500 mg/Tag) eingenommen hatte. Ein Elektrokardiogramm zeigte eine vollständige atrioventrikuläre Blockade, und es gab unzählige asymptomatische atrioventrikuläre Blockaden zweiten Grades und Mohs Typ I in einer Nacht. Nach 3 Tagen des Medikamentenentzugs erholte sich das EKG des Patienten auf die Nebenhöhle. Kausale Untersuchungen ergaben, dass die gleichen Symptome nach der Wiederaufnahme der gleichen Menge der Curcumin-Ergänzungen wieder auftraten [169].
7.5. Einfluss auf andere Drogen
Tamoxifen ist ein endokrines therapeutisches Medikament, das die Östrogenrezeptorsignalisierung von Brustkrebszellen herunterreguliert. Im menschlichen Körper wird Tamoxifen zu aktivem Edoxifen metabolisiert. Die Forscher genotypisierten und gruppierten die rekrutierten Brustkrebspatientinnen in eine hohe Expression von CYP2D6 vs. normaler Expression und verabreichten dann Tamoxifen-Behandlung (20-30 mg, qd) allein im Vergleich zu in Kombination mit Curcumin (1200 mg, tid) [170]. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zur Einzelmedikamenten-Tamoxifen-Behandlung die AUC0-24h von Edoxifen und Tamoxifen in der Curcumin-Kombinationsgruppe um 7,70 % bzw. 12,98% zurückging; außerdem sanken die Blutkonzentrationen von Patienten mit hoher CYP2D6-Expression auf einen viel niedrigeren Grad (10,3% vs. 7,2%). Daher reduziert die Verwendung von Curcumin, insbesondere bei Patienten mit hoher CYP2D6-Expression, die pharmakokinetischen Parameter von Tamoxifen und Edoxifen signifikant, und die Patienten können sich möglicherweise nicht einer optimalen endokrinen Therapie unterziehen. Um die Wirksamkeit von Tamoxifen zu gewährleisten, sollte die Behandlung von Curcumin bei Brustkrebspatientinnen so schnell wie möglich abgebrochen werden.
Cyclophosphamid ist ein häufig verwendetes zytotoxisches Chemotherapie-Medikament in klinischen Umgebungen. Nachdem das zytotoxische Medikament Cyclophosphamid sieben Tage zuvor intraperitoneal in Ratten injiziert wurde, die mit Curcumin vorbehandelt wurden, wurden die richtige Chromosomenanordnung und der mitotische Index signifikant verringert [171]. Daher kann die Antiverzerrungswirkung von Curcumin die Antitumorwirkung von Cyclophosphamid auf Tumorzellen schwächen.
7.6. Allergische Reaktionen
Curcumin-induzierte Kontakturtikaria kann durch immun- und nicht-immunvermittelte Mechanismen vermittelt werden. Immunvermittelte Urtikaria geht in der Regel über den Kontakt hinaus und breitet sich im ganzen Körper aus, während nicht immunvermittelte Läsionen auf die Kontaktbereiche beschränkt sind. In der Literatur wurde berichtet, dass eine Arbeiterin in einer pharmazeutischen Fabrik ohne allergische Vorgeschichte nach dem ersten Kontakt mit Curcumin Hautpreuritus zeigte. Nach 30 Minuten fand sie eine große Anzahl von Erythema-Schuppen auf Kopf, Hals und distalem Arm, ohne Beteiligung an den nicht exponierten Teilen. Ein Curcumin-Anadlungstest war positiv [172]. Darüber hinaus entwickelte ein Müller eine verzögerte Kontaktdermatitis nach dem Mahlen von Kurkumapulver, wie eine ältere Frau nach der Verwendung von in Kokosöl gelöstem Kurkumapulver für die Beinmassage, die beide an den Kontaktstellen mit Pruritus, Erythem, Papeln und Vesikeln an den Kontaktstellen mit einem positiven Curcumin-Patch-Test [173]. Es ist möglich, dass Curcumin sensibilisiert wurde, indem es während des Schleifvorgangs mit Staub in der Luft reagierte, was zu Kontaktdermatitis führte. Weitere Fall- und mechanistische Studien sind jedoch gerechtfertigt.
7.7. Krebsinduktion
Viele Studien haben gezeigt, dass der oxidative Stress von Curcumin vor der antioxidativen Wirkung auftritt, die mit der Zeit- oder Dosisabhängigkeit zusammenhängen kann [174]. Daher kann die oxidative Induktion von Curcumin die Tumorgenese unter bestimmten spezifischen Bedingungen fördern. Doxycyclin (DOX) wurde verwendet, um progressionsfreie gutartige Lungenläsionen bei Ratten zu induzieren, um eine Population mit einer Vorgeschichte von Rauchen und geschädigten Lungenepithelzellen, aber keine bösartigen Lungenläsionen nachzuahmen. Die Forschung ergab, dass im Vergleich zur einfachen DOX-Behandlung, DOX in Kombination mit Curcumin, DOX in Kombination mit butyliertem Hydroxytoluen (BHT, ein Lungenkrebs-Induktor) und DOX in Kombination mit Curcumin und BHT alle zu einer Tumorvielfalt und Hyperplasienentwicklung führen könnten, mit einer erhöhten Rekrutierung von Leukozyten in Tumorzellen und Entzündungen, was zu einem erhöhten oxidativen Stress in der Tumormikroumgebung führt [175]. Diese Studie zeigte, dass Curcumin als Prooxidans wirken könnte, um die Tumorprogression in der Hyperoxie-Umgebung der Lunge zu induzieren, d.h. frühe gutartige Lungenläsionen. In ähnlicher Weise zeigte eine klinische Studie zur Curcumin-Intervention in Hochrisikogruppen von bösartigen Tumoren, dass drei Monate Curcumin-Behandlung (Dosen von 500 bis 8000 mg/d) zu einer Verschlimmerung histologischer präkanzeröser Läsionen bei einzelnen Patienten nach Blasenkrebsoperation, zervikaler intraepithelialer Neoplasie, Darmmetaplasie und Bowen-Krankheit führte [176]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Curcumin möglicherweise nicht für Menschen mit hohem Krebsrisiko geeignet ist.
7.8. Andere Risiken
Die Auswirkungen von Curcumin auf den Blutzucker und die Thrombozytenaggregation wurden dokumentiert. Obwohl keine Literatur über das Risiko von Hypoglykämie und Blutungen berichtet, wenn Curcumin in Kombination angewendet wird, haben Studien gezeigt, dass Curcumin den Stoffwechsel von Glibenclamid verzögern kann, indem es die Aktivität von CYP3A hemmt, das zusammen mit Glibenclamid eine synergistische Wirkung hat und den Blutzucker bei Diabetes-Typ-II-Ratten senkt [177]. Zwei klinische Studien zur Curcumin-Intervention bei AD, die von Baum durchgeführt wurden [178] und Ringman [179] schlossen Personen aus, die mit Antikoagulans oder Thrombozytenaggregationshemmern behandelt wurden oder Blutungsrisikofaktoren hatten. Daher sollte man bei der Verwendung von Curcumin Kombinationsmedikamente so weit wie möglich vermeiden, um Hypoglykämie und Blutungen zu verhindern. In-vitro-Experimente zeigen auch, dass 300 μg/ml Curcumin die Mobilität gesunder menschlicher Spermien gründlich hemmen kann [180]. Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass Curcumin eine antivirale Wirkung auf HIV hat und daher als Potenzial für die Entwicklung von vaginalen Kontrazeptiva angesehen wird. Ob die Letalität von Curcumin gegen Spermien gesunde Menschen während der Schwangerschaft betrifft, muss jedoch noch mit Vorsicht behandelt werden.
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