Vitamin D bei Prostatakrebs

Donald L Trump und Jeanny B Aragon-Ching

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Zusammenfassung

Die Signalisierung durch den Vitamin-D-Rezeptor hat sich in einer Reihe von präklinischen Studien bei Prostata- und anderen Krebsarten als biologisch aktiv und wichtig erwiesen. Epidemiologische Daten deuten auch darauf hin, dass die Vitamin-D-Signalisierung für die Ursache und Prognose von Prostata- und anderen Krebsarten wichtig sein kann. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine Störung der Vitamin-D-Signalisierung ein Ziel für die Prävention und Behandlung von Prostatakrebs sein kann. Große Studien zur Vitamin-D-Supplementierung werden erforderlich sein, um festzustellen, ob diese Beobachtungen in Präventionsstrategien umgesetzt werden können. Dieses Papier überprüft die verfügbaren Daten zur Verwendung von Vitamin-D-Verbindungen bei der Behandlung von Prostatakrebs. Klinische Daten sind begrenzt, die die Verwendung von Vitamin-D-Verbindungen bei der Behandlung von Männern mit Prostatakrebs unterstützen. Klinische Studien, die sich an vorhandenen präklinischen Daten orientieren, sind jedoch begrenzt.

Schlüsselwörter: Androgene, CYP24A1, Entzündung, Prostatakrebs, Vitamin-D-Analoga

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Einführung

Eine potenzielle Rolle für Vitamin-D-Verbindungen bei der Ursache und Behandlung von Krebs wurde seit den frühen 1970er Jahren in Betracht gezogen. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Vitamin-D-Verbindungen die Entwicklung von Krebs in einem krebserregenden Modell im Hamster hemmt; der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) wurde in menschlichen Krebszellen nachgewiesen und das Wachstum in vitro gestoppt.1,2,3Dieses Papier soll einen Überblick über Studien zu Vitamin D bei Prostatakrebs geben. Angesichts der allgegenwärtigen Expression von VDR sowie der Vitamin-D-synthetisierenden und abbauenden Enzyme (z.B. CYP 24a1, CYP27b1) in fast allen menschlichen Geweben und Krebsarten, die aus diesen Geweben entstehen, gibt es jedoch allen Grund zu der Annahme, dass die Vitamin-D-Signalisierung eine Rolle bei der Entstehung, dem Ausgang und der Behandlung anderer Krebsarten spielen kann.

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BIOCHEMIE UND MOLEKULARE BIOLOGIE VON VITAMIN D

Vitamin-D-Verbindungen sind wichtige Bestandteile des Vitamin-D-Hormonsystems. Vitamin D wird im Körper durch eine komplexe Reihe von Schritten synthetisiert, die in der Haut unter dem Einfluss von ultraviolettem Licht beginnen, wenn ein Cholesterin-Vorläufermolekül (7-Dehydrocholesterin) in den Vitamin-D-Hormon-Vorläufer Cholecalciferol (Vitamin D3) umgewandelt wird. Streng genommen ist Vitamin D daher kein Vitamin. Vitamin D3 wird anschließend in der Leber (ergibt 25(OH)D3) und dann in der Niere hydroxyliert, um die aktivste Hormonform dieser Verbindungen, 1,25-Dihydroxycholecalciferol oder Calcitriol, zu erhalten. Die "Inaktivierung" von Calcitriol und anderen Vitamin-D-Verbindungen wird hauptsächlich durch 24-Hydroxylierung erreicht, die 1,24,25(OH) Cholecalciferol ergibt; dieser Schritt findet auch überwiegend in der Niere statt. Diese Hydroxylierungen werden in erster Linie durch die Cytochrom-P450- (CYP)-Enzyme CYPR1, CYP27B1 und CYP24A1 vermittelt. Wie bei östrogenen und androgenen Hormonen, während die wichtigsten Organe des Stoffwechsels und der Ausscheidung Leber und Nieren sind, können Gewebespiegel und sogar Tumorzellen und Mikroumgebungszellen diese Hormone auch verstoffwechseln. Vitamin-D-Hormone werden im Kreislauf transportiert, gebunden an Vitamin-D-bindendes Protein (DBP oder Gc-MAF), ein multifunktionales Protein in der Albuminfamilie. Alternativ wurden gespleißte Transkriptvarianten, die verschiedene Isoformen kodieren, für das Gen gefunden, das für dieses Protein kodiert, und die Prävalenz der Expression dieser Isoformen variiert zwischen verschiedenen rassischen und ethnischen Gruppen. Die physiologische Bedeutung dieser Unterschiede ist unklar. 25(OH)D3 ist die Verbindung, die im Blut gemessen wird, um den Status "Vitamin D Suffizienz" zu beurteilen. Während die Leber und die Nieren die vorherrschenden Stellen des D3-Stoffwechsels sind, ist es wichtig zu erkennen, dass diese CYP-Enzyme in den meisten untersuchten Geweben exprimiert werden; die extrahepatische und extrarenale Produktion und Katabolismus von Vitamin-D-Hormonen haben sich als gezeigt, können bei Krankheiten relevant sein und ist ein potenzielles therapeutisches Ziel. Es besteht auch die Möglichkeit, dass genetische Varianten dieser metabolisierenden Enzyme und des Gc-Transportproteins zu komplexen Kombinationen von Teilen führen, die sich auf die gewebespezifische Vitamin-D-Hormonsignalisierung auswirken können.4

Nachdem 1,25D3 in die Zellen gelangt ist, hauptsächlich durch passive Diffusion, bindet es an den VDR, der sich dann mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) und seinem verwandten Liganden, 9-cis-Retinsäure, heterodimerisiert. Dieser Komplex bindet an Promotorregionen von Vitamin-D-responsiven Genen, um die Genexpression zu modulieren. Mehr als 2000 Gene werden durch 1,25D3 moduliert. Die Komplexität der Varianten des D3-Stoffwechsels, der Proteinbindung, der Partner-Heterodimerisierung und der Vielzahl von Genen, die durch die Vitamin-D-Hormonsysteme moduliert werden, deuten darauf hin, dass die Dissektion der Rolle dieses Systems bei Krebs oder anderen Krankheiten eine sehr sorgfältige und detaillierte Untersuchung erfordert.

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EPIDEMIOLOGISCHE STUDIEN ZU VITAMIN D BEI PROSTATAKREBS

Einer der Gründe, die Rolle von Vitamin D bei Prostatakrebs zu untersuchen, ist die große Anzahl epidemiologischer Studien, die Vitamin D und das Risiko und das Ergebnis von Prostatakrebs miteinander verbinden. Ähnlich wie bei vielen anderen Tumoren (z.B. Darm-, Brust-, Lungen- und Non-Hodgkin-Lymphom) haben Studien ein höheres Risiko für Prostatakrebs oder tödlichen Prostatakrebs bei Männern, die in nördlichen Breitengraden leben, und ein höheres Gesamtrisiko für Prostatakrebs und/oder eine schlechte Prognose bei Männern berichtet, deren geschätzte Vitamin-D-Aufnahme niedrig ist oder bei denen 25(OH)D3 gemessen wurde. Einer der überzeugendsten Fälle für einen Zusammenhang zwischen Vitamin D und Prostatakrebs basiert auf Studien von afroamerikanischen Männern. Bei diesen Männern sind die 25(OH)D3-Spiegel oft niedrig (hauptsächlich aufgrund der Wirkung der Hautpigmentierung, die die die intrakutane Synthese von Vitamin D reduziert), und das Risiko und die Mortalität von Prostatakrebs sind deutlich höher als bei kaukasischen Männern. Obwohl diese Beziehung viele Male beschrieben wurde, sind die Mechanismen für diese Assoziation unklar. Ein Faktor, der zu ungünstigen Ergebnissen bei afroamerikanischen Männern beiträgt, ist eindeutig die Ungleichheit beim Zugang zu medizinischer Versorgung. Wenn es wahr wäre, dass reduzierte Serumspiegel von 25(OH)D3 zum Risiko von Prostata und anderen Krebsarten beigetragen haben, würde man sich vorstellen, dass Isoformen von Vitamin-D-metabolisierenden Genen und vielleicht sogar Vitamin-D-bindendem Protein mit verschiedenen Krebsrisiken oder -ergebnissen verbunden sein könnten. Während es klare Assoziationen zwischen Polymorphismen in Vitamin-D-Weg-Genenen und Vitamin-D-Serumspiegeln gibt, bleibt ein Zusammenhang zwischen solchen Polymorphismen und Prostatakrebsrisiko oder -prognose schwer schwer fassbar. Die VITAL-Studie (Vitamin-D- und Omega-A-3-Studie, eine randomisierte Studie an 20 000 Personen, die 55 Jahre oder älter sind und 2000 IE Vitamin D3 oder Omega-3-Fettsäure oder beides oder Placebo erhalten) bietet wichtige Informationen über die Rolle der Vitamin-D-Supplementierung und das Risiko für Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.5Dies ist eine sehr wichtige Studie aus zwei kritischen Gründen: (1) Das Rückstellungsziel reicht aus, um die Wahrscheinlichkeit zu machen, dass die Auswirkungen der Supplementierung mit erheblicher statistischer Kraft bestimmt werden können; (2) es ist eine von nur zwei "großen" Studien, in denen Personen eine Dosis Vitamin D erhalten, die bei den meisten Patienten wahrscheinlich den 25(OH)D3-Spiegel erhöhen wird. Die Ergebnisse dieser Studie werden viel dazu beitragen, die Rolle der Vitamin-D-Supplementierung für die Gesundheitsergebnisse zu klären.

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ANTI-KREBS-WIRKUNG VON VITAMIN-D-VERBINDUNGEN

Während die biochemischen Veränderungen, die mit den krebshemmenden Wirkungen der Vitamin-D-Behandlung von Zellen bei Prostatakrebs und anderen Krebszelllinien verbunden sind, umfassend untersucht wurden, bleiben die detaillierten Mechanismen, die der Hemmung des Überlebens und der Proliferation von Krebszellen zugrunde liegen, schlecht verstanden. Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol) ist die am sorgfältigsten untersuchte Verbindung in vitro und in vivo. Calcitriol hemmt das Tumorwachstum in Verbindung mit den folgenden biochemischen Effekten:

• Zellzyklus-Stopp mit erhöhter Anzahl von Zellen in G0/G1 und Modulation von Ccyclin-abhängigen Kinase (CDK)-Inhibitoren wie p21 und p27;6,7,8,9
• Induktion der Apoptose mit Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Spaltung, Annexinbindung und erhöhtem Bax/bcl-2-Verhältnis;8,9,10,11,12,13
• Unterdrückung der "proproliferativen" Signalmoleküle wie phosphorylierte Mitogen-aktivierte Proteinkinase (P-MAPK) (extrazelluläre signalregulierte Kinase [ERK] 1/2), phosphorylierte-AKT (P-AKT), AKT und MAPK/ERK-K-Kinase (MEKK)-1;10
• Induktion der Caspase-abhängigen MAPK/ERK-Kinase (MEK)-Spaltung;14,15
• Induktion des p53-Homologen p73;15
• Hemmung der Angiogenese;16,17
• Hemmung von Motilität und Invasion;18,19
• Induktion der Differenzierung;5,20,21
• Modulation der Expression von tumorassoziierten Wachstumsfaktoren.22,23,24

Es wurde beschrieben, dass jeder dieser Mechanismen der Tumorhemmung in Prostata- und anderen Krebsmodellen in vitro und in vivo auftritt. Darüber hinaus unterstützen beträchtliche Beweise die Rolle der Vitamin-D-Signalisierung bei der Immunfunktion und Entzündung. Immundysregulation und Entzündungen werden zunehmend als tragfähige Ziele in der Krebstherapie und -prävention anerkannt. Während die genaue Rolle von Vitamin D bei der Regulierung der Immunfunktion noch definiert wird, gibt es viele Studien, die die Auswirkungen der Vitamin-D-Signalisierung auf die Monozyten-/Makrophagendifferenzierung, die T-Zellfunktion und die Zytokinproduktion zeigen.25,26,27Cyclooxygenase-2 (COX-2), das Enzym, das die Prostaglandin- (PG)-Synthese katalysiert, wurde umfassend als Ziel in der Krebstherapie und -prävention untersucht.28COX-2 ist in mutmaßlichen krebsvorläuferischen entzündlichen Läsionen der Prostata, etabliertem Prostatakarzinom und tumorinfiltrierenden Makrophagen und anderen Zellen in der Mikroumgebung der Prostata überexprimiert.29,30,31Calcitriol reguliert die Expression mehrerer Gene im PG-Weg in der Prostata; In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Calcitriol + nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, die COX-2 hemmen, die wachstumshemmende Wirkung von Calcitriol verstärken.32,33,341,25(OH)2D-Analoga können Entzündungen sowie die COX-2-Expression und -Aktivität entweder direkt oder indirekt unterdrücken.35,36

1,25(OH)2D kann den Androgenstoffwechsel in Prostatakrebszellen verändern und einen weiteren Antitumormechanismus bieten. CYP3A4, CYP3A5, CYP3A43, AKR1C1-3, UGT2B15/17, HSD17B2 und SULT2B1b sind Enzyme, die für den Cholesterin- und Steroidhormonstoffwechsel wichtig sind; die Aktivität dieser Enzyme kann die Konzentrationen von intrazellulärem Testosteron, Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstandiol reduzieren. Vitamin-D-Verbindungen aktivieren diese Enzyme in Prostatazelllinien und können letztendlich die Verfügbarkeit dieser pro-überlebenden androgenen Steroide reduzieren. Es gibt keine direkten Hinweise darauf, dass Vitamin-D-Verbindungen den "intrakrinen" Androgenstoffwechsel bei Patienten modulieren, aber präklinische Studien stimmen mit der Hypothese überein, dass dies ein zusätzlicher Mechanismus ist, bei dem 1,25(OH)2D-Verbindungen das Wachstum von Prostatatumoren unterdrücken können.37,38,39

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ANALOGA VON 1,25(OH)2D

Es wurde viel Arbeit geleistet, um Analoga von 1,25(OH)2D abzugrenzen, die eine größere Antitumoraktivität und/oder weniger Potenzial haben können, Hyperkalzämie zu induzieren, die einzige bekannte toxische Wirkung von Vitamin-D-Verbindungen. Die Analoga EB 1089, MC903, 22-oxacalcitriol, BGP-13 (ein 24-Chlor-Calcipotrien-basiertes D3-Analogon), R024-2637, 19-nor-14-epi-23-yne-1,25(OH)2D3 (TX 522, Inecalcitol) und 19-nor-14,20-bisepi-23-yne-1,25(OH)2D3 (TX 527) ist es weniger wahrscheinlich, Hyperkalzämie zu verursachen als die Mutterverbindung Calcitriol. Jedes dieser Analoga scheint in präklinischen Prostatakrebsmodellen aktiv zu sein.40,41,42,43,44,45,46,47

Inecalcitol (TX 522) wurde klinisch getestet, eine sichere Dosis wurde definiert (4000 mcg täglich [QD]), und eine Phase-II-Studie in Kombination mit Docetaxel legt nahe, dass diese Kombination Docetaxel allein überlegen ist.48,49 Eine endgültige Studie wurde jedoch nicht durchgeführt. Obwohl konzeptionell ansprechend, wurden 1,25(OH)2D3-Analoga nicht in einer Weise bewertet, um zu beweisen, dass das Analogon für äquitoxische Dosen einer Analogon- und Elternverbindung eine Antitumoraktivität hat, die 1,25(OH)2D3 überste, oder dass das Potenzial für ein bestimmtes Analogon, Hyperkalzämie zu verursachen, weniger als 1,25(OH)2D3beträgt, wenn es in "äqui-effektiven" Antitumordosen verabreicht wird. Ein Großteil der offensichtlichen Verringerung des Potenzials, Hyperkalzämie für viele Analoga zu verursachen, kann durch Unterschiede in der Proteinbindung und dem Katabolismus von Analoga im Vergleich zur Mutterverbindung erklärt werden. Zum Beispiel wird der "Widerstand" gegen den CYP24A1-Zerfall die Halbwertszeit eines Analogons intrazellulär verlängern. Die Resistenz gegen den CYP24A1-vermittelten Katabolismus würde bedeuten, dass eine bestimmte Konzentration eines Analogons "leistungsfähiger" wäre, da sich die intrazelluläre Entfernung verzögern würde. Solche Verbindungen würden wahrscheinlich mehr Hyperkalzämie bei einer molekularäquivalenten Dosis von 1,25(OH)2D3 verursachen. In ähnlicher Weise, wenn ein Analogon enger proteingebunden ist, wird eine größere Dosis des genannten Analogons benötigt, um Hyperkalzämie bei einem intakten Tier zu verursachen, da der aktive Teil eines Medikaments der Teil ist, der "frei" und physiologisch aktiv im Gewebe ist. Der Nachweis, dass die Dosis eines Analogons, das Hyperkalzämie verursacht, größer ist als die Dosis von Calcitriol, das Hyperkalzämie verursacht, stellt nicht fest, dass ein Analogon an sich "weniger hyperkalzämisch" ist. Ma und Kollegen haben gezeigt, dass Inecalcitol und Calcitriol bei Mäusen unterschiedliche maximal verträgliche Dosen haben und dass Antitumoreffekte von Inecalcitol bei niedrigeren Konzentrationen dieses Mittels als Calcitriol beobachtet wurden. In einem Xenotransplantat-Modell des Plattenepithelkarzinoms hatten Dosen dieser beiden Verbindungen, die ein ähnliches Maß an Hyperkalzämie verursachten, jedoch auch ähnliche Antitumoreffekte.50 Es wurde kein Vitamin-D-Analogon entwickelt, das die hyperkalzämischen Wirkungen des Mittels eindeutig von den Krebs- oder anderen biologischen Wirkungen trennt.

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RESISTENZ GEGEN DIE ANTITUMOR-WIRKUNG VON VITAMIN-D-ANALOGA

Wie unten diskutiert wird, war die klinische Aktivität von 1,25(OH)2D3 und Analoga angesichts des Ausmaßes der präklinischen Daten, die auf erhebliche Antikrebswirkungen hinweisen, viel schwieriger zu demonstrieren als zu erwarten. Einer der Faktoren, die dazu beitragen, könnte die Existenz erheblicher "Resistenz"-Mechanismen sein, die die klinischen Studien verwirren könnten. Die Resistenz gegen die antiproliferative Wirkung von Vitamin-D-Analoga wurde in einer Reihe von präklinischen Modellen - in vitro und in vivo - nachgewiesen. Die beiden am besten charakterisierten Mechanismen der Resistenz gegen Vitamin-D-Verbindungen sind Verlust oder verminderte Funktion von VDR und ein verstärkter CYP24A1-vermittelter Katabolismus. Das Fehlen oder die verminderte Expression des VDR ist eindeutig mit einer verminderten Reaktionsfähigkeit auf Vitamin-D-Analoga in vivo und in vitro verbunden.51,52Polymorphismen in der VDR-Struktur und unterschiedliche Konzentrationen von Kofaktoren, die für die Vitamin-D-Signalisierung wichtig sind, könnten die Empfindlichkeit von Tumorzellen auf 1,25(OH)2D3 ändern. In einer verwandten Weise verbessert die Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor, der den Abbau intrazellulärer Proteine verhindert, den intrazellulären Gehalt von VDR und potenziert die Antitumorwirkung von Calcitriol in vitro in einer Knochentumorzelllinie.53

Veränderungen der CYP24A1-Aktivität und die anschließende Modulation der Antitumorwirkung von 1,25(OH)2D3 und Analoga wurden in vitro, in vivo und möglicherweise in der Klinik deutlich nachgewiesen.54,55,56,57,58Es wurden mehrere verschiedene Klassen von CYP24A1-Inhibitoren entwickelt und die präklinische Aktivität nachgewiesen; es wurden nur wenige Studien durchgeführt, die versuchten, solche Inhibitoren und Vitamin-D-Verbindungen als Therapie für Krebs zu kombinieren.59,60,61,62,63

Ajibade und Kollegen präsentierten eine interessante Studie, die aus der Sicht der Tumorbiologie völlig plausibel und nicht unerwartet ist, aber eine Warnung bei der Studie von weitgehend aktiven biologischen Wirkstoffen in der Krebstherapie bietet. In einem transgenen Mausmodell von Prostatakrebs (TRAMP) fanden diese Forscher heraus, dass Calcitriol und das Calcitriol-Analog QW, wenn sie wöchentlich an 4 Wochen alte Mäuse verabreicht wurden, das Wachstum von Prostatakrebs hemmten (wie durch reduzierten urogenitalen Trakt [P = 0,0022 für Calcitriol, P =0,0009 für QW] und Prostatagewichte [P = 0,0178 für Calcitriol, P = 0,0086 für QW] angezeigt). Keine der beiden Vitamin-D-Verbindungen hatte Auswirkungen auf den kastrationsresistenten TRAMP-Prostatakrebs. In einem zweiten Experiment wurden TRAMP-Mäuse 20 bis 25 Wochen lang mit Calcitriol behandelt und die Anzahl der entfernten Organmetastasen wurde erhöht (P = 0,0003). Diese Daten deuten darauf hin, dass sich die Auswirkungen von 1,25(OH)2D3 in diesem Modell zwischen kastrationsempfindlichen und kastrationsresistenten Populationen unterscheiden können.64

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KOMBINATIONSTHERAPIEN MIT VITAMIN-D-VERBINDUNGEN

Während 1,25(OH)2D3-Verbindungen in präklinischen Modellen eine ermutigende Aktivität gezeigt haben, haben einzelne Wirkstoffe in der Regel eine begrenzte Wirkung in der klinischen Krebstherapie. 1,25(OH)2D3 verbindungsbasierte Kombinationstherapien werden untersucht und verbessern die Wirksamkeit der Antitumor.

Glukokortikoide 

Zu den ersten Verbindungen, deren Wechselwirkung mit Vitamin D untersucht wurde, gehörten Glukokortikoide. Glukokortikoide haben selbst direkte krebsbekämpfende Wirkung und sind wirksam bei der Verringerung der Vitamin-D-induzierten Hyperkalzämie. Glukokortikoide verbessern die VDR-Expression bei vielen Zelltypen. Das Ausmaß, in dem dies geschieht, variiert je nach Gewebetyp, Tumortypen und Arten. Präklinische Studien zeigen synergistische Antitumoreffekte von Calcitriol und Glukokortikoiden bei menschlichen Prostatakrebs-Xenotransplantaten, und die Fähigkeit von Dexamethason, Calcitriol-induzierter Hyperkalzämie entgegenzuwirken, führte zu vielen klinischen Studien, in denen Dexamethason mit Calcitriol aufgenommen wurde.8,65

Inhibitoren von CYP24A1 

Unspezifische (z.B. Ketoconazol) P450-Inhibitoren reduzieren die Aktivität von CYP24A1 und verstärken die Antitumoraktivität von Liarazol und Calcitriol. Spezifische Inhibitoren wie Secosteroid-Derivate von 1,25(OH)2D sowie Naturprodukte wie Soja oder seine Komponente Isoflavone wie Genistein und Daidzein und auch Progesteron hemmen alle CYP24A1 (direkt oder indirekt) und verstärken die Antitumorwirkung von Vitamin-D-Verbindungen.51,52,55,66,67,68,69,70,71,72Die Kombination von Calcitriol und Genistein (das die CYP24a1-Aktivität wettbewerbsfähig hemmt) hemmt das Tumorwachstum in menschlichen Prostatamodellen synergistisch.57,68Muindi und Kollegen zeigten in einem Prostatakrebsmodell (PC-3) eindeutig, dass Ketoconazol die antitumorwirksame Wirkung von hochdosiertem, intermittierend verabreichtem Calcitriol verstärkt.58Die klinische Bewertung dieses Regimes ist im Gange.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente 

Wie oben erwähnt, kann die Hemmung der Prostaglandinsynthese die Aktivität von Vitamin-D-Verbindungen verstärken. Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Kombination des nicht-selektiven nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (NSAID) Naproxen und hochdosierten Calcitriol bei Patienten mit früh wiederkehrendem Prostatakrebs zeigte einige Vorteile in Bezug auf die Reduzierung der Verdoppelungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSA).73

Retinoide 

Angesichts der Wechselwirkung zwischen 1,25(OH)2D3-VDR und Retinoid-X-Rezeptor (RXR)-9-Cisretinoinsäure ist es plausibel, die Annahme zu machen, dass Liganden für die Retinoidrezeptoren, Retinsäurerezeptoren (RARs) und RXRs die Wirkung von 1,25(OH)2D3 verändern würden. Mehrere Studien berichten über die Potenzierung von Calcitriol-Antitumor-Effekten durch Retinoidverbindungen.74,75,76,77,78,79

Zytotoxische Wirkstoffe 

Studien in vitro und in vivo zeigen, dass Vitamin-D-Verbindungen die Zytotoxizität vieler Krebsmittel potenzieren; eine erhebliche Potenzierung und oft Synergie wurde mit der Kombination von Calcitriol oder anderen 1,25(OH)D3-Analoga und Platinverbindungen (Cisplatin [Platinol®] und Carboplatin [Paraplatin®]), Anthracyclinen (Doxorubicin [Adriamycin®] und Mitoxantron [Novantrone®]), Topoisomerase-Inhibitoren (Irinotecan [Camptosar®] und Etoposid [Etoposid®]), Antimetaboliten (Cytosinarabinabin [Cytarabin®], Gemcitabin [Gemzar®] und 5-Fluorouracil [Adrucil®]) und Taxane (Docetaxel [Docetaxel®] und Paclit Diese Interaktion ist mit einer erhöhten Expression von p21 und einer Störung der Zellzykluskinetik, einer verbesserten Induktion der Apoptose und einer erhöhten Expression von p73,80,81,82,83,84,85,86,87,88 verbunden. Diese Effekte sind am ausgeprägtesten, wenn Vitamin-D-Verbindungen vor oder gleichzeitig mit dem zytotoxischen Mittel verabreicht werden (Tabelle 1).

Tabelle 1

Zytotoxische Mittel, mit denen Vitamin-D-Verbindungen in vivo Synergien gezeigt haben

Ionisierende Strahlung und photodynamische Therapie 

Vitamin-D-Verbindungen verstärken die antitumorischen Wirkungen der ionisierenden Strahlung sowie der photodynamischen Therapie. Es wurde wenig klinische Arbeit geleistet, um diese potenziell nützliche Kombination zu erforschen.89,90

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KLINISCHE STUDIEN MIT VITAMIN-D-VERBINDUNGEN IN DER THERAPIE VON PROSTATAKREBS

Präklinische Studien von 1,25(OH)2D3 und Analoga zeigen eindeutig Prinzipien, auf denen die Durchführung klinischer Studien mit diesen Verbindungen in der Krebstherapie basieren sollte. Wie wir sehen werden, wurden solche Prinzipien oft ignoriert:

• Die krebshemmende Aktivität von 1,25(OH)2D3 ist eindeutig dosisabhängig. Basierend auf diesem Konzept und im Einklang mit den allgemeinen Grundsätzen der Entwicklung von Krebsmedikamenten sollten klinische Studien unter Verwendung der maximal sicheren Dosis der Vitamin-D-Verbindung durchgeführt werden.
• Die maximale Exposition gegenüber 1,25(OH)2D3-Verbindungen in Tierstudien wird erreicht, wenn diese Wirkstoffe nach einem intermittierenden Zeitplan verabreicht werden. Zum Beispiel zeigen klinische Studien, dass die maximale orale Dosis von Calcitriol 1,5-2,0 mcg QD (~14 mcg pro 2 Wochen) beträgt.91 Im Gegensatz dazu ist intravenöses Calcitriol in einer Dosis von 74 mcg wöchentlich sicher und gut verträglich (144 mcg pro 2 Wochen).92 125 mcg pro Woche ist sicher, wenn es mit Dexamethason (250 pro 2 Wochen) kombiniert wird.85

Muindi und Kollegen zeigten, dass die systemische Exposition gegenüber Calcitriol, die in murinen Modellen erreicht wird, in denen Calcitriol bei der Unterdrückung des Krebswachstums wirksam ist, beim Menschen mit hohen, aber sicheren und erträglichen oralen und intravenösen Dosen von Calcitriol erreicht werden kann.88

Einwirkende Vitamin-D-Verbindungen 

Calcitriol, 1α-Hydroxyvitamin D2(Doxercalciferol) und 19-Nor-1alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) wurden als Einzelmittel bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) und kastrationsempfindlicher Erkrankung (Tabelle 2). Während eine Abnahme der PSA-Rate in der kastrationsempfindlichen Umgebung und einige Hinweise auf Aktivität in CRPC (19 % PSA-Reaktionsrate),73,91,92,93,94,95,96,97,98Keine dieser Studien liefert überzeugende Beweise für die klinisch wichtige Single-Agent-Aktivität von Calcitriol. Die Analyse der Ein-Mittel-Aktivität von Calcitriol war die Tatsache, dass sie in den meisten Studien mit Glukokortikoiden kombiniert wurde. Dies wurde getan, um eine maximale, sichere Calcitriol-Dosierung zu erleichtern, da sich gezeigt hat, dass Glukokortikoide die hyperkalzämische Wirkung von Calcitriol blockieren. Da Glukokortikoide jedoch bei Männern mit Prostatakrebs eine krebshemmende Aktivität haben, ist die Bestimmung der Calcitriol-Ansprechrate in einarmigen Studien mit Calcitriol + Dexamethason problematisch. In großen Studien, in denen einmachtige Glucocortikoide als Kontrollarm für die Erprobung neuer Wirkstoffe dienten, wurden PSA-Ansprechraten im Bereich von 3 % bis 10 % gemeldet.99,100,101,102Angesichts dieser Daten könnte man schlussfolgern, dass eine PSA-Ansprechrate von 19 % nach Calcitriol po + Dexamethason "interessant" ist. In mehreren kleinen Studien mit Glukokortikoiden allein werden jedoch Raten von 25% bis 45% berichtet.83,103,104,105,106Zu den Faktoren, die zu dieser großen Variation der PSA-Reaktion mit Glukokortikoiden beitragen, gehören die geringe Anzahl von Patienten, die in viele Studien aufgenommen wurden, die Variation der vorherigen Behandlung und das Ausmaß der Krankheit, obwohl alle kastrationsresistent waren. Es gibt faszinierende Daten, dass die Ansprechraten nach verschiedenen Glukokortikoiden unterschiedlich sein können. Zusammenfassend weisen die Daten jedoch auf eine Ansprechrate auf Calcitriol + Dexamethason hin, die schwer von der Rate zu unterscheiden ist, die man mit Dexamethason allein erwarten könnte.

Tabelle 2

Klinische Studien mit Calcitriol "nur" bei Prostatakrebs

Gross et al.95untersuchte androgene Deprivation Therapy (ADT)-naïve Patienten und stellte eine Abnahme der "Rate des Anstiegs" von PSA fest. Obwohl faszinierend, ist dies ein Maß von ungewisser Bedeutung bei solchen Patienten. Wie in der Studie von Ajibade et al. festgestellt wurde,64Calcitriol und eine verwandte Verbindung hatten unterschiedliche Auswirkungen bei kastrationsnaivem und kastrationsresistentem Prostatakrebs; dasselbe könnte bei Männern mit Prostatakrebs der Fall sein. Die meisten Studien mit Calcitriol allein wurden bei Männern mit kastrationsresistenter Erkrankung durchgeführt.

1 Alpha (OH) Vitamin D2 (Doxercalciferol) wurde als Einzelmittel in CRPC (12,5 mcg oral QD) untersucht. Bei 26 Patienten gab es keine Hinweise auf eine Antitumoraktivität und es wurden keine erhebliche Abnahme der PSA festgestellt.100Paricalcitol wurde nach einem 3 × pro Woche-Zeitplan bewertet. Dieser Zeitplan und die Dosis von Paricalcitol erwiesen sich als sehr sicher und gut verträglich, aber PSA-Reaktionen wurden nicht gesehen; die Werte des Parathyroidhormons (PTH) wurden unterdrückt, was auf die biologische Aktivität dieser Dosis und dieses Zeitplans hinweist.95

Während begrenzte Daten vorliegen, dass einzelndes Calcitriol oder seine Analoga eine wichtige klinische Aktivität haben, zeigen diese Studien deutlich, dass Calcitriol in einer sehr hohen Dosis nach einem intermittierenden Zeitplan verabreicht werden kann und dass die sichere Dosis des verabreichten Calcitriols erhöht werden kann, wenn gleichzeitige Glukokortikoide eingesetzt werden.

Es gibt jedoch keine geeignete Formulierung von Calcitriol für die hochdosierte orale Verabreichung. Zwei Gruppen haben gezeigt, dass die standardmäßig verfügbare orale Formulierung (Rocaltrol®) für die hochdosierte Verabreichung ungeeignet ist. Dosen von Rocaltrol® bis zu 40 mcg QD × 3 wurden untersucht; dieser Zeitplan ist sowohl unbequem (erfordert 80 Tabletten täglich) als auch vor allem pharmazeutisch fehlerhaft. Bei Dosen von mehr als 15-20 mcg QD geht die erwartete lineare Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und den erreichten Plasmaspiegeln von 1,25(OH)2D verloren, offenbar aufgrund einer beeinträchtigten Absorption. Die Verwendung der flüssigen Formulierung von Calcitriol überwindet dieses Problem nicht.83,107

Das inzwischen nicht mehr existierende Pharmaunternehmen Novocea entwickelte eine neue Formulierung von Calcitriol, die als DN-101 bezeichnet wird. Diese Formulierung wurde sorgfältig untersucht und bot eine lineare Beziehung zwischen Dosis und systemischer Exposition über einen breiten Dosisbereich.108

Kombinationen von Vitamin-D-Verbindungen und zytotoxischen Wirkstoffen bei Prostatakrebs 

Viele Klassen von Wirkstoffen sind in präklinischen Studien synergistisch oder additiv und bieten eine starke Begründung für Kombinationen von Calcitriol und zytotoxischen Wirkstoffen (Tabelle 3). Die Untersuchung der Abfolge von Studien mit Vitamin-D-Verbindungen und zytotoxischen Mitteln zeigt die Herausforderungen der Arzneimittelentwicklung.87,109,110,112 Es gab ein begrenztes Interesse an Pharmaunternehmen an solchen Studien; daher waren die Ressourcen für die Durchführung solcher Studien begrenzt. Dies führte zur Durchführung vieler kleiner Phase-2-Studien, oft mit weniger als maximalen (und damit wahrscheinlich suboptimalen) Dosen von Calcitriol.

Tabelle 3

Ausgewählte Ergebnisse von Phase-II-Studien mit Vitamin-D-Verbindungen + Wechselwirkungsstoffen bei Männern mit Prostatakrebs

Novocea leitete zu seiner Ehre randomisierte Phase-III-Studien ein, sobald eine sichere und pharmakologisch zuverlässige Dosis von DN-101 bestimmt wurde. Die gewählte Dosis von DN-101 basierte jedoch auf Bequemlichkeit, nicht auf wissenschaftlichen Daten. Angesichts der Sicherheit und der Ansprechrate, die in einer Studie mit einer einzigen Institution mit Calcitriol (0,5 mcg kg-1 Tag 1) + Docetaxel (Tag 1) beobachtet wurde,109Novocea führte eine randomisierte Phase-III-Studie (ASCENT I) durch, um die PSA-Ansprechrate (definiert als >50% Rückgang der PSA für >1 Monat) nach der Standardtherapie für CRPC (Docetaxel 36 mg sqm−1 wöchentlich intravenös × 4 Wochen alle 6 Wochen) im Vergleich zur gleichen Dosis und dem gleichen Zeitplan von Docetaxel + Calcitriol (DN-101), 45 mcg wöchentlich, zu bestimmen.113Die Dosis von DN-101 basierte auf der Sicherheit und der Ansprechrate in der früheren Calcitriol-Studie und der Tatsache, dass eine vorübergehende, asymptomatische und leicht reversible Hyperkalzämie (Grad 2) bei 2 von 6 Patienten auftrat, die mit 60 mcg DN-101 behandelt wurden.108Zweihundertfünfzig Patienten wurden randomisiert. Die PSA-Ansprechraten betrugen 63% (DN-101) und 52% (Placebo) (P = 0,07). Während das primäre Ziel (überlegene PSA-Antwort für DN-101 + Docetaxel) dieser Studie nicht erreicht wurde, gab es einen numerischen Unterschied in der PSA-Ansprechrate zugunsten des DN-101-Arms. Während das Überleben kein primärer Endpunkt dieser Studie war, stand es den Patienten, die DN-101 erhielten, besser. Das mediane Überleben für den Placeboarm betrug etwa 16,4 Monate und für den DN-101-Arm etwa 24,5 Monate. Die Gefahrenrate für den Tod in der DN-101-Gruppe betrug 0,67 (P = 0,04). Alle Toxizitäten schienen zwischen den beiden Armen gleich zu sein, und es wurde keine limitierende Hyperkalzämie festgestellt. Diese Ergebnisse waren ermutigend, insbesondere angesichts der Tatsache, dass es sich um eine relativ große, randomisierte Studie handelte. Die Zulassung von Medikamenten war jedoch auf der Grundlage dieser Studie nicht möglich. Eine größere Studie wurde eingeleitet (ASCENT II), um den scheinbaren Überlebensvorteil von DN-101 + Docetaxel zu bewerten. Als ASCENT II entwickelt wurde, war das wöchentliche Docetaxel-Regime, das in ASCENT I angewendet wurde, in Bezug auf das Patientenüberleben im Vergleich zu einem Regime alle 3 Wochen (75 mg qm-1 alle 3 Wochen) als minderwertig erwiesen.114

Trotz dieser Änderung des Pflegestandards beschlossen die Designer der ASCENT II-Studie, den experimentellen Behandlungsarm von ASCENT I (Docetaxel, 36 mg sqm−1 + DN-101, 45 mcg wöchentlich × 4, alle 6 Wochen) mit Docetaxel 75 mg sqm−1 alle 3 Wochen + Placebo zu vergleichen.115Tausend Patienten sollten für diese Studie aufgenommen werden. ASCENT II wurde gestoppt, als 953 angesammelt worden waren, da bei einer Zwischenanalyse das Überleben im DN-101-Arm statistisch niedrig war. Das mediane Gesamtüberleben betrug 17,8 Monate (95% KI: 16,0–19,5) im Calcitriolarm und 20,2 Monate (95% KI: 18,8–23,0) im Docetaxel-Arm (Log-Rank P = 0,002). Leider wurde dieses Studienergebnis so interpretiert, dass es zeigt, dass Calcitriol die Antitumorwirksamkeit von Docetaxel bei CRPC nicht potenziert. Diese Studie zeigt, dass eine Calcitriol-Dosis weniger als die, die sicher verabreicht werden kann, die Minderwertigkeit von wöchentlichen gegenüber q 3 Wochen Docetaxel nicht überwindet. Dieser Prozess war auf zwei kritische Weise ernsthaft fehlerhaft:

• Das Design von ASCENT II verletzte ein Grundprinzip der Entwicklung klinischer Studien. Der geeignete Standard für die Studiengestaltung ist die Standardtherapie ± das Prüfschema. ASCENT II verglich ein überlegenes Regime + Placebo mit einem minderwertigen Regime + Prüfmittel. Die angemessene Schlussfolgerung von ASCENT II ist, dass Calcitriol in der untersuchten Dosis die intrinsische Minderwertigkeit des wöchentlichen Docetaxel-Regimes nicht überwunden hat.
• Es gibt keine Daten, die darauf hindeuten, dass die in ASCENT II verabreichte Dosis von Calcitriol biologisch oder therapeutisch ideal war. Die untersuchte Dosis betrug weniger als 50% der maximal tolerierten Dosis von Calcitriol, die nach einem intermittierenden Zeitplan verabreicht werden kann. Die gewählte Dosis von Calcitriol basierte auf einer Studie mit 37 Patienten von Beer und Kollegen, die eine Ansprechrate von 81 % in CRPC,109 und der Phase-1-Studie von DN-101 zeigten, die feststellte, dass die geeignete Dosis dieser Calcitriol-Formulierung 45 mcg pro Woche betrug - basierend auf dem Auftreten einer Grade-2-Hyperkalzämie (11,6–12,5 mg dl-1) bei 2 von 6 Patienten, die mit 60 mcg Calcitriol als DN-101 behandelt wurden.108 behandelt wurden. Viele würden dies als eine zu konservative Definition der verträglichen Dosis für die Verwendung bei Männern mit fortgeschrittenem Krebs betrachten. Ramnath et al.116 verabreichten sicher 80 mcg sqm−1 (~120 mcg Gesamtdosis) Calcitriol intravenös mit Docetaxel und Cisplatin und kein Patient hatte Hyperkalzämie. Myelosuppression war die begrenzende Toxizität in dieser Studie, die sehr wahrscheinlich ausschließlich mit den zytotoxischen Mitteln zusammenhing. Muindi et al.85 und Fakih et al.86 untersuchten intravenöses Calcitriol wöchentlich mit Gefitinib (Iressa®), einem oralen epidermalen Wachstumsfaktor-Tyrosinkinase-Inhibitor. 74 mcg wöchentlich allein und 125 mcg wöchentlich mit Dexamethason waren die definierten "Phase II"-Dosen. Die ASCENT I- und II-Studien wurden mit einer Dosis Calcitriol durchgeführt, die ein Viertel bis die Hälfte der Calcitriol-Dosis betrug, die sicher gewesen wäre. Erhebliche Beweise in präklinischen Studien deuten darauf hin, dass die krebshemmende Wirkung von Calcitriol dosis-/expositionsbedingt ist.

In einer anderen doppelblinden, randomisierten Studie verglichen Attia und Kollegen Docetaxel plus 1-Alpha-Hydroxyvitamin D2 (Doxercalciferol) mit Docetaxel plus Placebo bei Patienten mit CRPC, die wöchentlich Docetaxel erhielten. Doxercalciferol wurde oral verabreicht, 10 mcg täglich. Siebzig Patienten wurden auf Doxercalciferol oder Placebo randomisiert. Während diese Dosis und dieser Zeitplan von Doxercalciferol sicher und gut verträglich waren, wurde kein Nutzen der Vitamin-D-Verbindung beobachtet. Die PSA-Ansprechrate betrug 39,4% für den Placebo-Arm und 46,7% für den Doxercalciferol-Arm; das Überleben betrug 17,8 bzw. 16,4 Monate in den Vitamin-D- bzw. Placebo-Armen.117

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VITAMIN-D-ANALOGA, DIE PATIENTEN VOR DER PROSTATA-ENTFERNUNG VERABREICHT WURDEN: ERFORSCHUNG BIOLOGISCHER WIRKUNGEN

Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um die biologische Wirkung der Verabreichung von Vitamin-D-Verbindungen in der präoperativen Phase vor der Prostatektomie zu untersuchen, um potenzielle biologische Veränderungen zu bewerten. Dieses Studiendesign hat erheblichen Nutzen, um die Erforschung klinisch relevanter Dosis- und biologischer Reaktionsbeziehungen in menschlichen Geweben zu ermöglichen. Bier und Kollegen gaben 39 Patienten entweder Calcitriol (0,5 mcg kg−1 wöchentlich × 4) oder Placebo und nach 4 Wochen wurden die Patienten einer geplanten Prostatektomie für Prostatakrebs unterzogen. Während in der Calcitriol-Gruppe der Prozentsatz der Zellen, die VDR exprimieren, niedriger war (75,3%) im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (98,6%), gab es keine Veränderung des Prozentsatzes der Zellen, die TGF beta RII, Phosphatase und Tensin-Homologe (PTEN) oder proliferatierendes Zellkernantigen (PCNA) exprimieren. Die Bcl-2- und c-Myc-Expression konnte aufgrund der geringen Expressionsstufe nicht bewertet werden.118Gee und Kollegen untersuchten Doxercalciferol bei ähnlichen Patienten, die auf Doxercalciferol (10 mcg QD × 28 Tage) randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo für 28 Tage vor der radikalen Prostatektomie.119Zu den untersuchten Serummarkern gehörten Vitamin-D-Metaboliten, TGF-β 1/2, freies/totales PSA, insulinähnlicher Wachstumsfaktor (IGF)-1, IGF-bindendes Protein (IGFBP)-3, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF); untersuchte Gewebemarker umfassten Histologie, MIB-1- und TUNEL-Färbung, Mikrogefäßdichte und Faktor VIII-Rezeptor, Färbung, Androgen und PSA, VDR-Expression und Kernmorphometrie. TGF-β2 war der einzige Biomarker, der durch die Doxercalciferol-Supplementierung signifikant verändert wurde (~2–4-fach).87Die Bedeutung dieser Änderung wurde nicht weiter untersucht. Wagner und Kollegen bewerteten die biologische Wirkung der Verabreichung von Vitamin D3 (Cholecalciferol) vor der Prostatektomie auf intraprostatische Konzentrationen von Vitamin-D-Metabolibolien sowie auf Marker von potenzieller biologischer Bedeutung.120Dreiundsechzig Patienten beendeten die Verabreichung von entweder 400 IE, 10 000 IE oder 40 000 IE täglich oral für bis zu 4 Wochen vor der Prostatektomie. Im Prostatagewebe wurden die Vitamin-D-Metabolitenspiegel und die Ki67-Kennzeichnung bewertet und Serum-PTH und PSA gemessen. Diese Studie zeigte die Sicherheit dieser Dosierungsschemata und zeigte deutlich, dass die Gewebe- und Serumspiegel von Vitamin-D-Metaboliten, einschließlich Calcitriol, dosisabhängig anstiegen (P < 0,03). Die Konzentrationen von Vitamin-D-Verbindungen waren in der 40 000 IE-Tag-1-Gruppe (P < 0,03) am höchsten. Die Gewebe-Vitamin-D-Metabolitenspiegel korrelierten positiv mit den Vitamin-D-Serumspiegeln (P < 0,0001). Während die Ki67-Markierungsindizes zwischen den Dosierungsgruppen nicht unterschiedlich waren, gab es Hinweise darauf, dass der intraprostatische Calcitriolspiegel umgekehrt mit dem Proliferationsmarker, der Ki67-Intensität und den prozentualen Ki67-"positiven" Kernen in Prostatakrebs und gutartigem Gewebe (P < 0,05) assoziiert war. Die beiden Supplementierungsgruppen mit der höchsten Dosis wurden in einer Analyse der Auswirkungen der Dosierung auf die PTH- und PSA-Serumspiegel kombiniert, die darauf hindeutete, dass die hochdosierte D3-Verabreichung die PTH- und PSA-Spiegel (P < 0,02) unterdrückte.120Diese Gruppe führte weitere explorative Analysen der aus dieser klinischen Studie verfügbaren Gewebe durch. VDR wurde sowohl im Epithel- als auch im Stromalgewebe nachgewiesen, und Vitamin-D-Hydroxylasen waren nur in Prostata-Stromzellen vorhanden. Die VDR-Expression wurde in den Geweben mit dem höchsten 1,25(OH)2D3-Gehalt unterdrückt. In Proben mit dem höchsten 1,25(OH)2D3-Gehalt war Epithelzellinterleukin (IL)-6 das höchste und die Stromalzelle COX-2 die niedrigste. Diese Gruppe hat auch In-vitro-Studien im Prostatastroma beschrieben und festgestellt, dass die Expression von miR-126-3p, miR-154-5p und miR-21-5p positiv mit dem 1,25D3 Prostatagewebegehalt korrelierte. Diese miRs sind mit entzündungsfördernden und proliferativen Wegen verbunden. Diese Forscher berichteten auch, dass ein hohes Epithel-/Stromalverhältnis der miR-Verarbeitungsribonuklease, DICER1, in einer Studie mit 170 übereinstimmenden Prostatektomieproben (OR = 3,1, P = 0,03) ein Vorhersage für ein biochemisches Wiederauftreten von Prostatakrebs war. Diese Daten unterstützen die Rolle von Vitamin-D-Verbindungen bei der Beeinflussung der Biologie von Prostatagewebe, einschließlich Prostatakrebs.111,121,122,123

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Zusammenfassung

Es gibt beträchtliche Daten, die auf die Bedeutung der Vitamin-D-Signalisierung bei Prostatakrebs hinweisen. Die Vitamin-D-Signalisierung ist ein plausibles Ziel für die Behandlung etablierter Krebsarten - entweder als Vitamin-D-Agenten allein oder als solche Mittel in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln. Sorgfältige Studien zur Vitamin-D-Supplementierung sind erforderlich, um festzustellen, ob diese biologischen Beobachtungen in Präventionsstrategien umgesetzt werden können. Leider gibt es nur begrenzte Informationen über die Rolle von Vitamin-D-Verbindungen bei der Behandlung von Prostatakrebs. Zwei Ansätze könnten verwendet werden, um die klinischen Studien von Vitamin D bei Prostatakrebs zu verfeinern: (1) Studien, die zuverlässige Biomarker der Vitamin-D-Reaktion etablieren, würden die Auswahl von Patienten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit des Ansprechens ermöglichen, und (2) gut konzipierte klinische Studien mit biologisch geeigneten Dosen von Vitamin-D-Verbindungen sind erforderlich. Vorhandene Daten unterstützen stark die Weiterentwicklung dieser Ansätze.

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KONKURRIERENDE INTERESSEN

Beide Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

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ANERKENNUNGEN

Die Autoren danken den Patienten, die an ihren klinischen Studien teilgenommen haben, und vielen früheren Mitarbeitern.

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